馮劍 ，李賽賽 ，王盼盼 ，劉瑩

（1.新鄭市人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 新鄭 451100；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是我科常見的呼吸系統(tǒng)疾病，該疾病不僅能夠累及肺部，還可引起全身性疾病[1]，據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，我國COPD 發(fā)病率可達8.6%[2,3]。雖目前尚未明確其發(fā)病機制，但該疾病能夠釋放炎癥因子，導(dǎo)致患者氣道炎癥發(fā)生。血清孤獨G 蛋白耦聯(lián)受體配體（Apelin）是一種新型的脂肪因子，主要存在于心臟、腎、肺等大血管內(nèi)皮細胞[4]。既往較多研究發(fā)現(xiàn)，Apelin 與肥胖、糖脂代謝等存在密切關(guān)系[5]。胰島素抵抗是指胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降,慢性阻塞性肺疾病患者一般都存在一定程度的胰島素抵抗,當患者處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)時, 機體伴隨CO2潴留或低氧血癥, 長時間處于該應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致相關(guān)激素分泌增加，從而使機體糖代謝出現(xiàn)紊亂，進而發(fā)生胰島素抵抗[6]。但目前尚未有關(guān)于慢阻肺疾病Apelin 表達水平及與胰島素抵抗的研究結(jié)果報道。因此，本次研究主要是分析血清Apelin 與慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥和胰島素抵抗的相關(guān)性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2018 年 9 月至 20120 年 9 月我院收治的86 例慢性阻塞性肺疾病患者作為慢阻肺組，同時選擇同期進行體檢的65 名健康人者作為健康組。其中慢阻肺組，男性56 例，女性30例；年齡 40～86 歲,平均年齡 62.33±6.74 歲。健康組,男性 45 例，女性 20 例；年齡 41～87 歲，平均年齡63.03±6.22 歲。并根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）將慢阻肺患者、健康體檢者分為胰島素抵抗慢阻肺組 （HOMA-IR≥2.29 的慢阻肺患者）、非胰島素抵抗慢阻肺組（HOMA-IR＜2.29 的慢阻肺患者）、單純性胰島素抵抗組（HOMA -IR≥2.29 的健康體檢者）、對照組（HOMA-IR＜2.29 的健康體檢者）。納入標準：⑴符合2013 版慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議中關(guān)于慢性阻塞性肺疾病癥狀[7]；⑵獲得患者及家屬的知情同意, 并簽署知情同意書；⑶本研究患者均處于穩(wěn)定期；⑷進行研究前位使用抗生素治療。排除標準：⑴嚴重肝腎功能不全者；⑵排除可疑ACOS 以及確診ACOS 者；⑶合并肺功能通氣障礙、肺炎、肺膿腫、肺部腫瘤等呼吸系統(tǒng)疾病者；⑷原合并免疫功能疾病、感染性疾病、代謝系統(tǒng)疾病以及心血管疾病者； ⑸既往精神病史者以及認知功能障礙者；⑹臨床資料不全或中途退出研究者。本次研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集與檢測 抽取本研究者清晨空腹外周靜脈血5ml，在1h 內(nèi)離心取上清后，采用氧化酶法測定患者空腹血糖（FBG），采用化學(xué)發(fā)光法測定患者空腹胰島素（FINS）,采用高壓液相法測定患者糖化血紅蛋白 （HbAlc）（試劑盒均購自美國R&D生物公司,檢測儀器為日立7170A 型全自動生化分析儀）；指導(dǎo)本研究者口服75g 葡萄糖2h 后采用氧化酶法測定患者靜脈血糖。穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù) （HOMA-IR）=空腹血糖×空腹胰島素/22.5[8]。隨后將剩余的外周靜脈血在1h 內(nèi)離心取上清后，置于-80℃冰箱內(nèi)備用，并在3 個月內(nèi)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清Apelin 水平， 試劑盒購于美國DSL 公司,具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.2 肺功能檢測 采用意大利科時邁cosmed PFT-1 肺功能儀檢測本研究對象FEV1 占預(yù)計值%。

1.2.3 誘導(dǎo)痰樣本采集與檢測 采用梯度濃度法收集本研究者清晨空腹誘導(dǎo)痰液3ml，經(jīng)溶解、旋渦、震蕩、離心后取上清液，置于-80℃冰箱內(nèi)備用。隨后采用美聯(lián)免疫吸附法測定本研究對象誘導(dǎo)痰上清液中 TNF-α、IL-6 濃度,試劑盒購于美國 DSL 公司，具體操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基本情況的比較 兩組的年齡、性別、BMI、吸煙指數(shù)、甘油三醇、總膽固醇等基本情況比較無明顯差異（P＞0.05）；其中慢阻肺組的空腹血糖、空腹胰島素、HbAlc、In（HOMA-IR）、Apelin、誘導(dǎo)痰 TNF-α 以及 IL-6 均明顯高于健康組 （P＜0.05）,FEV1/FVC 、FEV1 占預(yù)計值%低于健康組,見表1。

表1 兩組臨床基本情況的比較

2.2 各組基本情況、肺功能、誘導(dǎo)炎癥因子水平的比較 各組年齡、性別、BMI、吸煙指數(shù)、甘油三醇、總膽固醇等基本情況比較無明顯差異（P＞0.05）。其中胰島素抵抗慢阻肺組的空腹血糖、空腹胰島素、HbAlc、In（HOMA-IR）、Apelin、誘導(dǎo)痰 TNF-α 以及IL-6 均明顯高于非胰島素抵抗慢阻肺組、 單純胰島素抵抗組、對照組（P＜0.05），F(xiàn)EV1/FVC、FEV1 占預(yù)計值%均低于非胰島素抵抗慢阻肺組、單純胰島素抵抗組、對照組（P＜0.05）；非胰島素抵抗慢阻肺組的空腹胰島素、In （HOMA-IR）、Apelin、 誘導(dǎo)痰TNF-α 以及IL-6 均高于正常組、單純胰島素抵抗組（P＜0.05），F(xiàn)EV1/FVC 、FEV1 占預(yù)計值%均低于正常組、單純胰島素抵抗組（P＜0.05），見表 2。

2.3 血清Apelin 水平與糖代謝參數(shù)、肺功能參數(shù)、誘導(dǎo)炎癥因子水平的相關(guān)性分析 經(jīng)過Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示：Apelin 水平與BMI、 空腹血糖、空腹胰島素、In（HOMA-IR）、TNF-α、IL-6 均呈正相關(guān)，與FEV1/FVC、FEV1 占預(yù)計值%均呈負相關(guān)（P＜0.05），見表 3。

2.4 影響慢性阻塞性肺疾病血清Apelin 水平的多元線性回歸分析 經(jīng)多元線性回歸分析結(jié)果顯示：BMI、In（HOMA-IR）以及誘導(dǎo)痰 IL-6 均為影響血清 Apelin 水平的獨立因素（P＜0.05），見表 4。

表2 各組基本情況、肺功能、誘導(dǎo)炎癥因子水平的比較

表3 血清Apelin 水平與糖代謝參數(shù)、肺功能參數(shù)、誘導(dǎo)炎癥因子水平的相關(guān)性分析

3 討論

Apelin 是從牛胃中提取的G 蛋白偶聯(lián)受體APJ 的內(nèi)源性配體, 其中APJ 是血管緊張素受體ATI 相關(guān)的受體蛋白,主要由380 個氨基酸組成,并具有7 個跨膜結(jié)構(gòu)域[9]。Apelin 一般多存在于許多外周組織器官，不僅參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)疾病、糖代謝、脂代謝，還參與細胞增殖、遷移、凋亡及炎癥反應(yīng)等[10,11]。國外研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖受損、糖耐量受損、2 型糖尿病和代謝綜合征患者的血清Apelin水平均明顯增高,表明血清Apelin 水平與胰島素抵抗存在一定的聯(lián)系[12]，同時還有研究發(fā)現(xiàn)Apelin 與血液透析患者機體的炎癥反應(yīng)具有明顯的相關(guān)性[13]。但是目前尚未見Apelin 在COPD 患者中的檢測及與其胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)的關(guān)系研究報道。

表4 影響慢性阻塞性肺疾病血清Apelin 水平的多元線性回歸分析

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),慢阻肺組Apelin 水平明顯高于健康組,由此可見血清Apelin 與慢阻肺疾病的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。同時本研究通過分組發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗慢阻肺組Apelin 高于非胰島素抵抗慢阻肺組、單純胰島素抵抗組、對照組（P＜0.05），非胰島素抵抗慢阻肺組Apelin 高于正常組、 單純胰島素抵抗組,進一步得知血清Apelin 水平能夠反映慢阻肺疾病的嚴重程度。同時本研究通過Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清Apelin 水平與誘導(dǎo)痰TNF-α、IL-6 均呈正相關(guān), 與 FEV1/FVC、FEV1 占預(yù)計值%均呈負相關(guān)，可見Apelin 與氣道炎癥、氣流受限有關(guān)。同時通過多元線性回歸分析結(jié)果顯示：誘導(dǎo)痰IL-6 可作為為影響血清Apelin 水平的獨立因素， 進一步表示Apelin 與慢阻肺疾病氣道炎癥存在密切關(guān)系,當Apelin 水平升高時能夠促進患者炎癥因子釋放，加重肺部疾病發(fā)展。

胰島素抵抗是一種常見的病理生理表現(xiàn)，其中肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素[14]。而Apelin作為眾多脂肪因子的一種，不僅具有擴張血管、增加心肌收縮例，還能夠抑制胰島素分泌，有研究發(fā)現(xiàn)，Apelin 與2 型糖尿病、 肥胖及糖耐量異常等有明顯相關(guān)性[15,16]。既往也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn), 血清Apelin 水平與肥胖患者胰島素抵抗存在關(guān)系[17,18]。而本研究經(jīng)Spearman 相關(guān)性分析顯示，Apelin 水平與空腹血糖、空腹胰島素、In（HOMA-IR）均呈正相關(guān)，可見Apelin 與胰島素抵抗存在關(guān)系。為進一步分析Apelin 與胰島素抵抗的關(guān)系,本研究通過多元線性回歸分析結(jié)果顯示，In（HOMA-IR）可作為為影響血清Apelin 水平的獨立因素， 證實Apelin與胰島素抵抗相關(guān)性,當血清Apelin 水平升高能夠加重患者的胰島素抵抗。

既往有研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗能夠促進哮喘小鼠肺部炎癥因子的釋放[19]。而研究結(jié)果顯示，慢阻肺組的空腹血糖、空腹胰島素、HbAlc、In（HOMAIR）均高于高于健康組（P＜0.05），表示與胰島素抵抗與慢阻肺疾病的發(fā)展存在密切關(guān)系。同時本研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗慢阻肺組誘導(dǎo)痰TNF-α 及IL-6 高于非胰島素抵抗慢阻肺組、 單純胰島素抵抗組、對照組（P＜0.05）,FEV1/FVC 、FEV1 占預(yù)計值%均低于非胰島素抵抗慢阻肺組、 單純胰島素抵抗組、對照組（P＜0.05），表示胰島素抵抗與氣道炎癥、氣流受限有關(guān)。與李耕誼等[20]研究慢性阻塞性肺疾病患者血清分泌型卷曲相關(guān)蛋白5 與氣道炎癥和胰島素抵抗的相關(guān)分析研究結(jié)果基本一致。

綜上所述,血清Apelin 與慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥、胰島素抵抗均有明顯關(guān)系，而胰島素抵抗與氣道炎癥有關(guān),因此Apelin 可能影響慢性阻塞性肺疾病的發(fā)生發(fā)展,同時也是胰島素抵抗影響氣道炎癥的重要步驟。