鞏 亮 商黔惠 姜順濤

1．遵義醫(yī)科大學臨床醫(yī)學研究所 貴州 遵義 563000 2．遵義醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科 貴州 遵義 563000

高血壓是心腦血管疾病的首要危險因素,心血管事件的發(fā)生取決于動脈粥樣硬化的形成和動脈粥樣硬化的穩(wěn)定性,而動脈粥樣硬化的穩(wěn)定性是由其成分所決定的,最常見的是無機鈣鹽的沉積物。動脈鈣化的發(fā)生、發(fā)展和動脈粥樣硬化基本是同步的,在兒童時就可出現(xiàn),且不論有無動脈粥樣硬化,動脈鈣化在中層和內(nèi)膜均可發(fā)生。最近研究表明,動脈粥樣硬化斑塊的鈣化是一個主動的并且高度可調(diào)控的,類似于骨發(fā)育的過程,作為存在于成骨細胞膜表面唯一的膜結(jié)合蛋白血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP),參與了動脈硬化的過程[1],并且與診室肱動脈收縮壓、24 h肱動脈脈壓和中心動脈血壓相關(guān)[2－5],是人群心血管風險增加的一個獨立危險因素[3]。就此,本研究回顧性分析原發(fā)性高血壓患者的血清ALP水平,分析其與冠心病的相關(guān)性,以期為高血壓并發(fā)冠心病的評估提供幫助。

1 對象和方法

1．1 對象 本研究收錄了2017年1月至2019年6月,在遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院,病歷資料完整的原發(fā)性高血壓患者1212例,根據(jù)冠脈造影的檢查結(jié)果,分為原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組。并發(fā)冠心病組606例,男性433例,女性173例,年齡(66．32士8．35)歲。非并發(fā)冠心病組606例,男性263例,女性343例,年齡(64．97士9．17)歲。本研究排除繼發(fā)性高血壓、肝膽系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能不全、骨骼疾病、非高血壓性所致的心臟瓣膜病、心肌疾病或心包疾病、心房纖顫等、嚴重心功能不全、肺源性心臟病、風濕性疾病和結(jié)締組織病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、先天性心血管病、胰腺疾病、慢性消耗性疾病、血液系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤。根據(jù)ALP的四分位進行分組:第1四分位組(ALP＜66),第2四分位組(66≤ALP＜81),第3四分位組(81≤ALP＜97),第4四分位組(ALP≥97)。

1．2 方法

1．2．1 臨床資料收集 記錄入選對象的性別、年齡、吸煙及飲酒狀況、是否患有高血壓或糖尿病、家族史、體格檢查、生化檢查、心電圖、冠脈CAG等檢查結(jié)果。以吸煙≥1支/日,≥1年認定為標準吸煙[6]。酒精攝入量男性≥25g/日,女性≥15g/日作為飲酒標準[7]。有明確的高血壓病史,或者在未服用降壓藥物的情況下,在安靜坐位狀態(tài)下測量肱動脈血壓,3次非同日的收縮壓≥140mm Hg和/或舒張壓≥90mm Hg作為高血壓診斷標準[6]。

1．2．2 血生化檢測 采取次日凌晨6時空腹靜脈血,運用貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司Olympus Au5400全自動生化儀測定ALP、電解質(zhì)(鈣、磷)、肝功能(總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素)、腎功能(肌酐、尿酸)、血脂(甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)、空腹血糖。本研究需采用鈣磷乘積,其單位為百分毫克(mg/dl),因此需要將血鈣和血磷的摩爾濃度換算成百分毫克。二者的關(guān)系是:鈣:1mg/dl＝0．25mmol/L,即 1mmol/L＝4mg/dl;磷:1mg/dl＝0．3229mmol/L,即1mmol/L＝3．1mg/dl。

1．2．3 冠狀動脈造影檢查 以德國西門子公司生產(chǎn)的Artist zee ceiling作為檢查機器,采用右側(cè)股動脈或橈動脈為路徑,以優(yōu)維顯370或歐乃派克350作為造影劑。左冠脈常規(guī)選擇左前斜45o＋頭位20o、左前斜50o＋足位30o、右前斜30o＋頭位30o、右前斜30o＋足位20o四個體位進行造影,右冠脈常規(guī)選擇左前斜位45o和后前位＋頭位20o兩個體位進行造影。根據(jù)冠脈主支、側(cè)支、分叉處、病變位置和病變程度造影所顯示的清晰度,再選擇是否要加做其他體位造影。由經(jīng)驗豐富的兩位心血管內(nèi)科醫(yī)師判讀冠脈造影結(jié)果,采用直徑法測量冠脈病變的最窄處,以百分比表示。造影判定冠心病的標準:冠狀動脈主干或直徑＞3mm的側(cè)支管徑狹窄≥50%。

1．2．4 冠狀動脈病變程度的評估 冠脈病變的嚴重程度是以冠脈病變支數(shù)和冠脈病變積分來判定的。冠脈病變支數(shù):冠脈管徑狹窄≥50%即為病變血管,以對左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)和右冠狀動脈(RCA)的累及計為病變支數(shù),分為單支、雙支和三支病變,若冠脈狹窄＜50%或無狹窄則不計為冠脈病變支數(shù)。病變累積左主干(LM)的,不管LAD或LCX是否存在病變,均計為雙支病變,若RCA同時也存在病變則計為三支病變。病變血管積分(Gensini積分系統(tǒng)[8]):即冠狀動脈狹窄積分＝不同節(jié)段冠脈病變積分之和,冠脈節(jié)段病變積分＝基本積分×節(jié)段的相應(yīng)系數(shù)。①基本評分是依據(jù)冠脈狹窄程度進行評判的:＜25%計1分;26%－50%計2分;51%－75%計4分;76%－90%計8分;91%－99%計16分;100%計32分。②評分系數(shù)是根據(jù)冠脈病變部位所處節(jié)段確定的:LM為5;LAD:近段2．5、中段1．5、遠段和第一對角支l、第二對角支0．5;LCX:近段2．5、遠段和后降支1、后側(cè)支0．5;RCA近段、中段、遠段及后降支均為1。據(jù)Gensini積分四分位數(shù)分為四級(1級:0≤積分＜6;2級:6≤積分＜20;3級:20≤積分＜46;4級:積分≥46)。

1．3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19．0軟件包對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計描述和分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,兩組資料比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)表示,組間比較采用Pearsonχ2檢驗。兩組非正態(tài)分布資料的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析。兩個以上的秩樣本比較采用非參數(shù)的Kruskal－Wallis秩和檢驗。采用多因素Logistic回歸分析研究指標的獨立影響因素。P＜0．05可以認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組間ALP四分位組的比較 ALP處于高水平分位組時,原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組的比例高于非并發(fā)冠心病組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。(見表1)

2．2 ALP與高血壓并發(fā)冠心病及其冠脈病變程度的相關(guān)性 ALP四分位與冠脈支數(shù)、Gensini積分的相關(guān)性:ALP和冠心病之間呈正相關(guān)性,與冠脈病變支數(shù)、Gensini積分之間有一定的正相關(guān)性(P＜0．05),上述相關(guān)性有統(tǒng)計學意義。冠心病冠狀動脈病變支數(shù)與ALP水平等級構(gòu)成的差異有統(tǒng)計學意義,冠脈病變支數(shù)為0時ALP＜66U/L水平的比例顯著高于高水平ALP的比例,冠脈病變支數(shù)為3支時的ALP≥97U/L水平的比例顯著高于低水平ALP的比例。冠心病冠狀動脈Gensini積分與ALP水平等級構(gòu)成的差異有統(tǒng)計學意義,Gensini積分為1級時ALP＜66U/L水平的比例顯著高于高水平ALP的比例,Gensini積分為4級時的ALP≥97U/L水平的比例顯著高于低水平ALP的比例。(見表2、表3)

表1 原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組間ALP四分位組的比較

表2 ALP四分位與冠心病病變支數(shù)的相關(guān)性

表3 ALP四分位與冠心病Gensini積分的相關(guān)性

2．3 不同ALP水平與高血壓并發(fā)不同類型冠心病的比較 說明三種冠心病UAP、AMI、OMI的ALP水平等級構(gòu)成的差異有統(tǒng)計學意義,UAP組ALP≥97水平的比例顯著低于其他兩組,66～81水平的比例顯著高于OMI組。(見表4)

表4 ALP四分位與冠心病種類的相關(guān)性

2．4 高血壓并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組間已知危險因素的比較 并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組間家族史、糖尿病、收縮壓、舒張壓、TG無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。并發(fā)冠心病組的男性比例、吸煙率、飲酒率均高于非并發(fā)冠心病組,差異均具有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0．01)。并發(fā)冠心病組的年齡指標水平高于非并發(fā)冠心病組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。并發(fā)冠心病組的TC、HDL－C低于非并發(fā)冠心病組(P＜0．01),差異均具有顯著統(tǒng)計學意義。LDL－C等指標水平低于非并發(fā)冠心病組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。(見表5)

2．5 高血壓并發(fā)冠心病組ALP與已知危險因素的相關(guān)性 ALP和年齡、糖尿病、HDL－C均無顯著相關(guān)性,ALP和吸煙、飲酒、TG、TC、LDL－C呈正相關(guān)性。(見表6)

表5 原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組間已知危險因素的比較

表6 ALP和已知危險因素的相關(guān)性

2．6 高血壓并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組間生化指標的比較原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組間Ca、DBIL無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組的UA、FPG等指標水平高于非并發(fā)冠心病組,差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P＜0．01)。P、鈣磷乘積、TBIL、IBIL等指標水平低于非并發(fā)冠心病組,差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。(見表7)

表7 高血壓并發(fā)冠心病組和非并發(fā)冠心病組間生化指標的比較

2．7 原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組四分位ALP與生化指標的相關(guān)性ALP與P、血清膽紅素(TBIL、DBIL、IBIL)、尿酸之間均無相關(guān)性,ALP與Ca、鈣磷乘積呈正相關(guān)性。(見表8)

表8 并發(fā)冠心病患者四分位ALP和生化指標的相關(guān)性

2．8 原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病的獨立影響因素分析 以并發(fā)冠心病的有無為因變量,以已知危險因素(性別、年齡、吸煙、糖尿病、TG、TC、HDL－C、LDL－C)、血清膽紅素(TBIL、DBIL、IBIL)、尿酸和ALP為協(xié)變量,行Logistie回歸分析。男性、吸煙、年齡、ALP是高血壓并發(fā)冠心病的危險因素(P＜0．05或P＜0．01),HDL－C是高血壓并發(fā)冠心病的保護因素(P＜0．01),有統(tǒng)計學意義。(見表9)

表9 高血壓并發(fā)冠心病的獨立影響因素分析(多因素Logistic回歸)

3 討論

血清ALP是一種以游離形式廣泛存在于人體組織器官中的含鋅糖蛋白酶,是一組同工酶,據(jù)其產(chǎn)物糖基化的類型和程度,分為了六個亞型,最重要的是肝臟ALP和骨特異性ALP。由于來自不同的器官,其理化性質(zhì)也不一樣。過去,常作為診斷肝膽和骨疾病的指標。近年來在研究中發(fā)現(xiàn),ALP與高血壓[9]、外周血管疾病[10]、糖尿病[11]、代謝綜合征[12,13]、非酒精性脂肪性肝病[14]的發(fā)病相關(guān),甚至判斷代謝綜合征等疾病的預(yù)后[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)ALP是原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病的危險因素之一,ALP和冠心病、冠心病病變支數(shù)、Gensini積分呈正相關(guān),Cheung BM等[10]證明ALP與動脈粥樣硬化性疾病有關(guān),Schiele F等[16]研究證實,急性冠脈綜合癥時C反應(yīng)蛋白濃度增高明顯,而炎癥因子C反應(yīng)蛋白增高與血清ALP增加獨立相關(guān)[2],且C反應(yīng)蛋白直接促進炎癥發(fā)生和粥樣硬化斑塊形成,通過炎癥反應(yīng)改變脂質(zhì)核的大小及纖維帽結(jié)構(gòu),導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定發(fā)生破裂[17]。炎性反應(yīng)可能是ALP水平增高的原因之一,在患有敗血癥的患者中ALP水平與肝源性炎性介質(zhì)C反應(yīng)蛋白水平是呈正相關(guān)的,隨著升高而升高[18,19]。本研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈病變的嚴重程度與ALP水平等級構(gòu)成的差異有統(tǒng)計學意義。當冠脈病變支數(shù)為0時,ALP＜66U/L水平的比例顯著高于高水平ALP的比例;當冠脈病變支數(shù)為3支時,ALP≥97U/L水平的比例顯著高于低水平ALP的比例,并且表現(xiàn)為隨著ALP水平的增加,3支病變的發(fā)生率也增高。ALP≥97U/L水平發(fā)生3支病變的概率是ALP＜66U/L水平的1．98倍。當冠心病Gensini積分為1級時,ALP＜66U/L水平的比例顯著高于高水平ALP的比例;當Gensini積分為4級時,ALP≥97U/L水平的比例顯著高于低水平ALP的比例,并且表現(xiàn)為隨著ALP水平的增加冠脈狹窄的程度越重,范圍越廣,Gensini積分越高。Gensini積分為4級時ALP≥97U/L水平的比例是ALP＜66U/L水平的2．02倍。本次研究發(fā)現(xiàn)UAP組在ALP≥97水平的比例顯著低于AMI和OMI兩組;UAP組在ALP在66～81水平的比例顯著高于OMI組,說明心血管事件與血清ALP水平有關(guān),在ALP高水平時發(fā)生心肌梗死的機率比ALP低水平時要高。升高的血清磷酸鹽水平是促使血管鈣化和導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的危險因素之一[20,21]。所以,我們推測隨著ALP水平的增加,發(fā)生多支病變的可能性增加,冠脈狹窄越重,病變范圍越廣,斑塊越不穩(wěn)定,發(fā)生心血管事件的可能性就越大。

本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組的血磷、鈣磷乘積低于非并發(fā)冠心病組,在原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病組ALP與血鈣、鈣磷乘積呈正相關(guān)性。血鈣、血磷主要反映骨組織的代謝,與骨骼中的鈣、磷保持著一種動態(tài)平衡。而ALP本身是鈣鹽沉積過程中重要的酶,以水解磷酸酯鍵來增加磷酸根的濃度,并且為羥磷灰石提供底物,從而啟動鈣化[22];動脈粥樣硬化鈣化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是VSMC向成骨細胞轉(zhuǎn)化[23－25],ALP通過水解遞質(zhì)中的鈣磷化合物產(chǎn)生濃度較高的游離的鈣離子和磷離子,生成羥磷灰石晶體,以調(diào)節(jié)血管的鈣化過程,由此可見,ALP在VSMC的鈣化中起了非常重要的作用,據(jù)Magnusson等[26]報道,骨組織存在骨特異性堿性磷酸酶的亞型－－Bx亞型,來源于鈣化的血管,與鈣磷乘積和高血磷相關(guān)聯(lián)。通過動物實驗已經(jīng)證明,在主動脈的局部,如果ALP濃度增加了,血管鈣化就隨之發(fā)生,而只要抑制ALPmRNA的活性,就能終止血管鈣化[22]。隨著ALP水平的增加,鈣化的血管其僵硬度也會增加,從而導(dǎo)致了收縮壓上升及脈壓增大[27]。在進行透析的慢性腎功能不全終末期患者的研究中發(fā)現(xiàn),冠狀動脈鈣化的程度與血清ALP水平呈正相關(guān)[28]。老年高血壓患者的骨密度較正常人低[29],Marcovitz等研究表明較低的骨密度水平超過了傳統(tǒng)的危險因素,是冠心病的獨立預(yù)測因子[30]。這說明高血壓影響著血鈣、血磷的代謝,影響著血管鈣化,血鈣、血磷、鈣磷乘積的降低意味著鈣化不全或者不穩(wěn)定。

綜上所述,本研究觀察到ALP與原發(fā)性高血壓并發(fā)冠心病的發(fā)生具有相關(guān)性,ALP是原發(fā)性并發(fā)冠心病的獨立影響因素之一,ALP與冠脈病變的嚴重程度呈正相關(guān),其機制可能與鈣、鈣磷乘積的異常有關(guān)。血清ALP的測定可作為高血壓并發(fā)冠心病和冠脈病變程度診斷的參考指標。