丁旭萍，王利民

(1.杭州市老年病醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 310022；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 杭州 310006)

肺癌作為腫瘤相關(guān)性死亡的首要疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，中國(guó)每年新增肺癌病例73.3萬(wàn)例，預(yù)計(jì)至2025年中國(guó)每年診斷肺癌的人數(shù)將超過100萬(wàn)例[1-2]。大多數(shù)患者一經(jīng)診斷即為晚期，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，此時(shí)化療的治療價(jià)值顯得較為重要?；阢K類基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案是晚期非鱗狀細(xì)胞型非小細(xì)胞肺癌(non-squamous non-small cell lung cancer ，NS-NSCLC)的首選化療方案[3]。近來(lái)，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的治療方案已成為腫瘤治療的主流，其中，人源化單克隆抗體貝伐珠單抗(安維汀)已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為治療多種癌癥的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子拮抗劑。本文回顧性分析美曲塞-卡鉑(pemetrexed-carboplatin，PC)聯(lián)合安維汀(avastin)方案和單純PC方案治療晚期NS-NSCLC的有效性和耐受性。

1 資料和方法

1.1 病例收集 收集杭州市第一人民醫(yī)院2014年1月—2016年12月接受PC方案加/不加avastin治療的晚期NS-NSCLC患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲； ②局部晚期或轉(zhuǎn)移的新診斷NS-NSCLC患者(根據(jù)AJCC/UICC第7版分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)級(jí)為IIIB-IV期，并通過組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診)；③東部腫瘤合作組織體能狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group Performance status,ECOG PS)評(píng)分為0～2分；④一線方案為PC方案加/不加Avastin；⑤書面知情同意，依從性良好； ⑥完整的醫(yī)療記錄。排除包括病理證實(shí)的小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)、混合SCLC或早期NSCLC病例。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 治療 所有患者接受至少2個(gè)周期(21天/周期)的培美曲塞(500 mg/m2)加卡鉑雙聯(lián)化療(卡鉑， AUC=5)，聯(lián)合安維汀治療者同時(shí)接受安維汀(7.5 mg/kg)。化療2個(gè)周期后評(píng)估效果。如果治療有效，繼續(xù)4～6個(gè)周期，然后進(jìn)行維持治療，直到疾病進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床數(shù)據(jù) 收集包括患者主訴、病史、體格檢查、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查等數(shù)據(jù)，直至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。采用磁共振成像檢查評(píng)估腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)反應(yīng)。

1.3.2 療效 主要療效終點(diǎn)(progression-free survival，PFS)定義為治療開始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間，即無(wú)進(jìn)展生存期。根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括完全反應(yīng)(complete reaction,CR)、部分反應(yīng)(partial reaction, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和進(jìn)展性疾病(progression of disease,PD)?？陀^反應(yīng)率(objective response rate,ORR)為CR和PR相加人數(shù)除以總?cè)藬?shù)。

1.3.3 治療耐受性 通過不良事件(AEs)的發(fā)生率測(cè)量治療耐受性，不良事件的發(fā)生率根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.03版(CTCAE 4.03)進(jìn)行評(píng)估，如高血壓、胃腸道穿孔、動(dòng)脈和靜脈血栓栓塞事件、咯血和出血情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 16.0處理數(shù)據(jù)。采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)明確不同治療組基線特征參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)獲得治療組間PFS生存曲線并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。在調(diào)整混雜因素后，采用多重Cox回歸法評(píng)估安維汀對(duì)總體人群和亞組患者PFS的影響。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)不同治療組間ORR差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基線特征 本研究共收集197例晚期NS-NSCLC患者的臨床資料。其中，接受單純PC方案 105例(PC組)，接受PC+Avastin方案92例(PC+Avastin組)，2組患者年齡、性別、疾病分期、ECOG-PS和表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)驅(qū)動(dòng)突變狀況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而腦轉(zhuǎn)移情況、胸腔積液特征差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 療效 PC+Avastin組的PFS中位數(shù)(10.98月)長(zhǎng)于PC組(6.96月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001)，見圖1。PC+ Avastin組的ORR(66.3%，61/92)高于PC組(19.05%，20/105)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR：7.89，95%CI：3.68～14.89，P<0.001)。不同化療方案的腦轉(zhuǎn)移患者中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23)，ORR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，見表1。不同化療方案的胸腔積液患者的中位PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.82)。

圖1 晚期NS-NSCLC患者接受不同化療方案后的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)比較

表1 不同化療方案的腦轉(zhuǎn)移患者PFS中位數(shù)及ORR比較

2.3 不良事件 通過完整病例記錄統(tǒng)計(jì)安維汀相關(guān)嚴(yán)重不良事件，化療期間沒有觀察到患者出現(xiàn)三級(jí)不良事件或任何意外的不良事件。一級(jí)或二級(jí)不良事件如表2所示，PC+Avastin組報(bào)告一級(jí)鼻出血7例。

表2 化療期間 I/II級(jí)不良事件發(fā)生情況(例)

3 討論

以培美曲塞聯(lián)合鉑類(順鉑/卡鉑)為基礎(chǔ)的雙藥化療方案，是目前公認(rèn)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NS-NSCLC一線治療方案[3-4]。而安維汀(貝伐珠單抗)作為目前唯一被批準(zhǔn)用于晚期NS-NSCLC一線治療的抗血管生成制劑，其通過降低血管對(duì)大分子的通透性，降低腫瘤間質(zhì)組織壓力，從而增強(qiáng)化療藥物的輸送并改善化療效果[5]。既往研究均證實(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗的化療方案對(duì)晚期NS-NSCLC患者的ORR和PFS均有顯著提高[6-10]。PointBreak研究是首次評(píng)估培美曲塞-卡鉑+貝伐珠單抗和紫杉醇-卡鉑+貝伐珠單抗在晚期NS-NSCLC中的療效，并證明2組患者的PFS均有顯著改善。Muniz等[11]對(duì)老年晚期NS-NSCLC患者采用PC聯(lián)合安維汀的一線治療方案中，6個(gè)月PFS為60%，而其研究的主要終點(diǎn)是70%，雖然未達(dá)主要研究終點(diǎn)，但認(rèn)為該方案可行，毒副作用低且未降低受試者的生活質(zhì)量。盡管ARIES(真實(shí)世界數(shù)據(jù))在臨床實(shí)踐中將貝伐珠單抗的研究擴(kuò)大到更廣泛的人群，但亞洲人群被排除在外。貝伐單抗在中國(guó)NS-NSCLC人群療效的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期研究，評(píng)價(jià)了貝伐珠單抗與紫杉醇鉑類聯(lián)合應(yīng)用在一個(gè)高度選擇的患者隊(duì)列中的有效性，顯示貝伐珠單抗在晚期NS-NSCLC患者的臨床益處(PFS 9.2個(gè)月)。

然而，上述研究無(wú)法解決幾個(gè)關(guān)鍵問題。首先，這些隊(duì)列研究中使用的大多數(shù)化療方案是紫杉醇聯(lián)合鉑類方案，需要進(jìn)一步探討培美曲塞聯(lián)合鉑類+貝伐珠單抗在晚期NS-NSCLC中的有效性。第二，這些研究沒有包括腦轉(zhuǎn)移患者，臨床實(shí)踐中25%～30%的NSCLC患者合并腦轉(zhuǎn)移，且腦部也是一個(gè)常見的復(fù)發(fā)部位[11]。有必要探討貝伐珠單抗治療方案對(duì)NS-NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效。第三，需要建立一個(gè)包括維持治療選擇在內(nèi)的最佳方案。第四，中國(guó)晚期NS-NSCLC合并并發(fā)癥患者貝伐珠單抗的安全性有待進(jìn)一步確定。因此，本研究采用培美曲塞聯(lián)合鉑類+貝伐單抗治療晚期NS-NSCLC患者，以評(píng)估該方案的有效性和安全性。

本研究結(jié)果進(jìn)一步支持了貝伐珠單抗對(duì)晚期NS-NSCLC患者的臨床療效。與單純PC方案相比，PC+Avastin方案具有較長(zhǎng)的中位PFS和顯著較高的ORR，且PC+Avastin方案可延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移患者的PFS，該結(jié)果與貝伐珠單抗抑制腫瘤血管生成，改善腫瘤微血管結(jié)構(gòu)，增加血管通透性，減輕腦轉(zhuǎn)移所致腦水腫的事實(shí)具有一定的相關(guān)性。此外，接受PC+Avastin治療的患者因腦轉(zhuǎn)移而獲得持續(xù)的顱內(nèi)緩解。同樣，本研究結(jié)果表明PC+Avastin方案可以延長(zhǎng)胸腔積液患者的PFS。

此前，AVAPERL(貝伐珠單抗、順鉑和培美曲塞一線治療晚期NS-NSCLC后貝伐珠單抗維持治療使用或不使用培美曲塞的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn))顯示，NS-NSCLC患者術(shù)后使用含培美曲塞的貝伐珠單抗維持治療組生存獲益[12]。我們研究同樣證明選擇PC+Avastin患者的中位PFS更長(zhǎng)。因此，維持治療可能是NS-NSCLC患者生存的重要因素。此外，在本研究中，僅在7.5 mg/kg貝伐單抗劑量下觀察到一級(jí)或二級(jí)不良反應(yīng)。因此，我們從NS-NSCLC患者的臨床實(shí)踐中，得出PC+Avastin方案具有較長(zhǎng)的PFS。當(dāng)然，本研究因?yàn)閷儆诨仡櫺?、樣本量小以及單中心研究，可能存在一定的局限性。尚需進(jìn)一步開展相關(guān)方案的前瞻性隊(duì)列研究，從而證明我們的結(jié)論。

綜上所述，本研究為晚期NS-NSCLC患者的臨床治療提供了重要的臨床經(jīng)驗(yàn)。培美曲塞-鉑類聯(lián)合貝伐珠單抗的治療方案具有良好的臨床耐受，延長(zhǎng)包括胸腔積液或腦轉(zhuǎn)移NS-NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期。