唐代彬, 朱 平, 孫金亞, 朱小空, 楊敬輝,蘇 平, 孫德永, 嚴(yán)秀芳, 趙 煒

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院 急診科, 江蘇 南京, 211100;2. 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京同仁醫(yī)院 急診科, 江蘇 南京, 211100;3. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 南京, 211100)

凝血功能異常是熱射病的重要臨床表現(xiàn)之一。研究[1]發(fā)現(xiàn)，幾乎所有熱射病患者都有凝血功能紊亂，極重者可出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。本研究探討熱射病患者凝血功能變化與日常生活能力評(píng)分(ADL)變化的相關(guān)性，闡釋凝血功能紊亂在熱射病發(fā)病過程中的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院及東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京同仁醫(yī)院急診科2010年8月—2019年8月收治的62例熱射病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者有在高溫、高濕環(huán)境中進(jìn)行體力活動(dòng)或生活史; ② 符合熱射病診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2]; ③ 發(fā)病后2 h內(nèi)到達(dá)急診科的首診者，或在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心得到初步醫(yī)療處置，病史明確且記錄詳細(xì)，自發(fā)病后2 h內(nèi)轉(zhuǎn)入急診科者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 既往有重要器官嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤及其他嚴(yán)重慢性全身性疾病者; ② 長(zhǎng)期服用抗凝血及抗血小板藥物者; ③ 既往有血栓性疾病、凝血功能障礙等血液系統(tǒng)疾病者; ④ 發(fā)病時(shí)無目擊者在場(chǎng)，無法提供病史準(zhǔn)確信息者; ⑤ 發(fā)病至就診間隔時(shí)間過長(zhǎng)，超過2 h者; ⑥ 發(fā)病后7 d內(nèi)中斷治療或死亡者。

1.2 研究方法

使用ADL對(duì)患者日常生活行為的自理能力和依賴程度進(jìn)行量化評(píng)價(jià)，包括進(jìn)食(0～10分)、床-椅移動(dòng)(0～15分)、洗漱(0～5分)、用廁(0～10分)、洗澡(0～5分)、平地行走(0～15分)、上下樓梯(0～10分)、穿衣(0～10分)、修飾(0～5分)、大便控制(0～10分)、小便控制(0～10分)10項(xiàng)，總分值為0～100分。ADL 0～20分為完全依賴, >20～60分為嚴(yán)重依賴, >60～90分為中度依賴, >90～100分為輕度依賴[3]。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者入急診搶救室后初次檢查及發(fā)病后6～8 h首次復(fù)查的凝血功能各項(xiàng)檢測(cè)值(X,Xr)及后續(xù)檢查的高峰值(Xp), 并觀察復(fù)測(cè)值變化量(△X), 項(xiàng)目包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)和D-二聚體(DD)等; 記錄凝血功能損傷持續(xù)時(shí)間(DTx); 收集患者住院1周后ADL。DTx指檢測(cè)指標(biāo)出現(xiàn)異常至恢復(fù)正常的持續(xù)時(shí)間，如病程中某檢測(cè)指標(biāo)均位于正常范圍, DTx計(jì)為0 h, 若入院1周后尚未恢復(fù)者, DTx則計(jì)為168 h。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 納入患者人口學(xué)及臨床表現(xiàn)特征

本研究共納入熱射病患者62例，其中男45例，女17例; 勞力型熱射病43例，經(jīng)典型熱射病19例; 年齡33.0～90.0歲，體質(zhì)量46.0～87.0 kg; 62例患者發(fā)病至進(jìn)入急診搶救室時(shí)間30.0～120.0 min, 首次測(cè)量直腸溫度40.1～43.0 ℃, 意識(shí)狀態(tài)為淺昏迷至深昏迷。入院后給予降溫、抗凝血、抗炎及器官功能支持等治療。所有患者首次血液標(biāo)本檢測(cè)均顯示不同程度凝血功能異常，1周內(nèi)有12例患者存在出血傾向，具體表現(xiàn)為血管穿刺部位滲血、皮膚瘀斑、鼻衄或牙齦出血者。根據(jù)ADL評(píng)分將患者分為ADL輕中度受損組37例(ADL評(píng)分>60分)和ADL重度受損組25例(ADL評(píng)分≤60分)。2組患者年齡、體質(zhì)量、就診時(shí)間及首測(cè)直腸溫度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組患者凝血功能指標(biāo)變化的比較

2組患者各觀察值K-S正態(tài)檢驗(yàn)均呈正態(tài)分布，采用2組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較凝血功能指標(biāo)的變化，結(jié)果顯示, 2組PLT、PLTr、PTLp、DTPTL、PT、PTr、PTp、△PT、TT、TTr、DTTT、Fibr、DTD-D、DTPT、APTTp、Fib、△Fib、DTFib、D-D、D-Dr、D-Dp差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 見表1。

表1 2組患者凝血功能指標(biāo)變化比較

2.3 入院后1周ADL與凝血指標(biāo)各項(xiàng)目變化的相關(guān)性分析

將觀察對(duì)象凝血功能指標(biāo)的X、Xr、△X、Xp、DTx和ADL評(píng)分等觀察數(shù)值行單樣本K-S 正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)正態(tài)分布資料行Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布資料行Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示ADL評(píng)分與PLT、PLTr、PLTp、Fib、Fibr、Fibp呈顯著正相關(guān)(P<0.01), 與PT、PTr、PTp、△PT、TT、TTr、TTp、D-D、D-Dr、D-Dp、APTTp、△TT、△D-D呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05或P<0.01), 與所有觀察項(xiàng)目DTx呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)，見表2。

2.3 凝血功能指標(biāo)預(yù)測(cè)熱射病患者ADL受損程度的ROC曲線分析

在初次檢測(cè)的凝血功能項(xiàng)目中, PT、TT及D-D與ADL呈負(fù)相關(guān), 3項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)出現(xiàn)ADL重度受損的ROC曲線見圖1; PLT、Fib與ADL呈正相關(guān), 2項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)出現(xiàn)ADL輕度受損的ROC曲線見圖2。D-D對(duì)ADL重度受損的預(yù)測(cè)效能高于PT、TT，見表3。Fib預(yù)測(cè)出現(xiàn)ADL輕中度損傷的效能高于PLT, 見表4。

3 討 論

日常生活活動(dòng)能力是人體適應(yīng)外界環(huán)境變化的能力，依賴于機(jī)體各器官系統(tǒng)形態(tài)結(jié)構(gòu)、代謝和機(jī)能的相互協(xié)調(diào)。熱射病是以機(jī)體過熱、意識(shí)障礙和多器官功能損傷為特征的臨床綜合征，出院后可遺留不同程度的神經(jīng)功能損傷。因此, ADL可間接反映熱射病發(fā)病過程中多器官功能損害(MODS)的程度及神經(jīng)功能狀況。本研究發(fā)現(xiàn)，在熱射病發(fā)病過程中, ADL重度受損組的凝血功能紊亂程度較輕中度損傷組重; 凝血功能各指標(biāo)在病情發(fā)展中的變化及凝血指標(biāo)異常持續(xù)時(shí)間均與1周ADL相關(guān); 在熱射病發(fā)病初期, D-D對(duì)患者出現(xiàn)ADL重度受損的預(yù)測(cè)效能最高, Fib對(duì)患者出現(xiàn)ADL輕中度受損的預(yù)測(cè)效能最高。

表3 凝血功能負(fù)相關(guān)項(xiàng)目對(duì)出現(xiàn)ADL重度受損的預(yù)測(cè)效能

表4 凝血功能正相關(guān)項(xiàng)目對(duì)出現(xiàn)ADL輕中度受損的預(yù)測(cè)效能

熱射病出現(xiàn)凝血功能紊亂的機(jī)制與高熱導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。BOUCHAMA A等[4]研究發(fā)現(xiàn)，成人熱射病患者血漿內(nèi)皮素、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管性血友病因子(vWF)顯著高于正常對(duì)照組，提示高熱引起內(nèi)皮細(xì)胞受損。ROBERTS GT等[5]研究發(fā)現(xiàn)，狒狒熱射病模型肝、腎、腎上腺、肺、空腸等器官出現(xiàn)廣泛微血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)損傷，表現(xiàn)為ECs表面絨毛形成增多、細(xì)胞質(zhì)膨脹、ECs間隙擴(kuò)大、細(xì)胞質(zhì)Weibel-Palade小體含量增多，并出現(xiàn)ECs凋亡征象; 同時(shí)還出現(xiàn)毛細(xì)血管出血、血栓形成和白細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)分析表明內(nèi)皮細(xì)胞vWF、組織因子(TF)等表達(dá)增多，同時(shí)有內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞-血小板相互黏附的現(xiàn)象。本研究間接驗(yàn)證了熱射病出現(xiàn)血小板黏附和由TF介導(dǎo)的外源性凝血途徑激活的現(xiàn)象。在熱射病發(fā)病的超急期, ADL重度損傷組血小板減少及反映外源性凝血途徑的PT升高均較輕中度損傷組顯著，作為內(nèi)源性凝血活性的檢測(cè)指標(biāo)的APTT升高不顯著，并與階段性預(yù)后無顯著相關(guān)性。2組APTT峰值出現(xiàn)顯著差異可能與內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重、膠原暴露、內(nèi)源性凝血途徑被激活有關(guān)，且其損傷程度與ADL顯著相關(guān)。除損傷內(nèi)皮細(xì)胞外，機(jī)體溫度的升高可直接影響凝血功能。機(jī)體的止血、凝血、抗凝血和纖維蛋白溶解(纖溶)等過程的平衡依賴于各種蛋白質(zhì)和細(xì)胞受體之間的微妙作用和精細(xì)調(diào)節(jié)，這些生化反應(yīng)對(duì)pH值、溫度和剪切應(yīng)力等物理?xiàng)l件高度敏感[1]。體外實(shí)驗(yàn)[6]表明，高溫(>42℃)可導(dǎo)致血小板聚集，且這一過程不因溫度下降而被阻斷。溫度上升可破壞參與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)酶分子正常的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，改變酶的活性，引起凝血功能紊亂。此外，隨著溫度的升高，反應(yīng)分子的動(dòng)能增加，由此可提高有效碰撞的概率，增強(qiáng)酶的效率[1]，促進(jìn)凝血-抗凝及纖溶-抗纖溶系統(tǒng)的失平衡。

凝血功能異常及其與預(yù)后關(guān)系的研究是近年來人們對(duì)熱射病關(guān)注的焦點(diǎn)。以往研究注重凝血功能變化與患者生存或死亡的關(guān)系。HIFUMI T等[7]在一項(xiàng)前瞻性、多中心觀察性研究中對(duì)熱射病患者死亡率進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，患者死亡與DIC評(píng)分呈正相關(guān)，由此認(rèn)為DIC是熱射病院內(nèi)死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并認(rèn)為凝血功能障礙的治療是熱射病針對(duì)性治療的靶點(diǎn)。孫麗娜等[8]分析21例熱射病中存活和死亡患者入院時(shí)的凝血指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，存活組APTT異常及DIC發(fā)生率均顯著低于死亡組。曾慶波等[9]回顧性分析32例熱射病患者入科2 h內(nèi)的凝血指標(biāo)、抗凝血酶Ⅲ、血栓彈力圖各參數(shù)的變化發(fā)現(xiàn)，死亡組PT、APTT、TT較存活組明顯延長(zhǎng), Fib明顯減少，纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)，熱射病生存者ADL與凝血功能的變化顯著相關(guān)，凝血功能變化在熱射病發(fā)病過程中決定患者的神經(jīng)功能預(yù)后。

凝血功能紊亂影響ADL的機(jī)制與其促進(jìn)MODS的形成有關(guān)。BOUCHAMA A等[10]認(rèn)為，熱射病出現(xiàn)凝血紊亂的時(shí)相早，對(duì)預(yù)后起決定性作用，其他臟器功能損害與凝血功能異常有關(guān)。于洋等[11]也認(rèn)為，熱射病的始動(dòng)因素是廣泛的內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致以微血栓形成、組織灌注障礙為特征的MODS。凝血功能障礙可能通過下列多種機(jī)制導(dǎo)致MODS: 首先，微循環(huán)內(nèi)形成廣泛微血栓，消耗性低凝期及繼發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)引起出血，有效循環(huán)血量減少，可導(dǎo)致組織器官灌流不足; 其次，再灌注損傷以及繼發(fā)于凝血系統(tǒng)激活后的激肽、補(bǔ)體及炎癥系統(tǒng)的活化，可導(dǎo)致血管通透性增加和炎癥細(xì)胞的激活，釋放大量炎癥因子，促進(jìn)炎癥發(fā)展; 再次，消化道黏膜缺血、缺氧導(dǎo)致屏障功能受損，通透性增加，大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入門靜脈，而肝臟清除能力下降，從而形成全身性內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)放大[12], 繼而出現(xiàn)MODS。因此，盡早采取措施挽救和恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能以及糾正凝血功能紊亂是阻斷熱射病MODS進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)[13-14]。

作者在病例分析過程中發(fā)現(xiàn)，部分熱射病患者凝血功能呈“雙峰型”損害，發(fā)病后出現(xiàn)首次損害，隨后好轉(zhuǎn), 1周后再次出現(xiàn)損害，分析原因與發(fā)病1周后繼發(fā)感染有關(guān)?；诮M織損傷效應(yīng)常于傷后3 d到達(dá)高峰, 1周左右恢復(fù)，本研究采用患者發(fā)病1周時(shí)ADL作為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，避免繼發(fā)感染或治療中斷等因素的干擾。

綜上所述，本研究既納入了患者凝血功能指標(biāo)初次檢查的參數(shù)，同時(shí)還涉及入院后6～8 h的復(fù)查值、相應(yīng)變化值、后續(xù)檢查峰值及異常持續(xù)時(shí)間，可為評(píng)價(jià)熱射病的不同干預(yù)措施的療效提供參考。