李 豫, 凌博凡, 薛維偉, 戴 虹

(江蘇省中醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029)

胃癌是常見消化道惡性腫瘤之一，發(fā)生率位居中國惡性腫瘤第2位[1]。大部分胃癌患者確診時已處于晚期并發(fā)生轉(zhuǎn)移，不適合手術(shù)治療，術(shù)后5年生存率為5%～20%[2]。阿帕替尼是新一代口服酪氨酸激酶抑制劑，目前臨床已將其應(yīng)用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療中。傳統(tǒng)中醫(yī)認為，氣虛與胃癌密切相關(guān)，貫穿胃癌發(fā)生、發(fā)展的全過程。氣虛是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的重要病機，而胃癌的發(fā)展會進一步加重氣虛。參苓白術(shù)散乃《太平惠明和劑局方》中著名補益方劑，以補肺、脾之氣見長，兼以滲濕，方中黨參、黃芪、山藥等中藥中含有皂苷和多糖類成分，具有改善胃腸動力、抗疲勞、改善自主神經(jīng)功能、抗炎與抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的作用[3-4]。本研究采用參苓白術(shù)散加減聯(lián)合阿帕替尼靶向治療晚期胃癌患者，可降低阿帕替尼藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2019年12月在江蘇省中醫(yī)院就診的晚期胃癌患者60例為研究對象，隨機分為治療組(中藥聯(lián)合阿帕替尼)和對照組(單純阿帕替尼)，每組30例。治療組男18例，女12例; 年齡32～75歲，中位年齡62歲; 中腺癌22例，印戒細胞癌4例，腺鱗癌4例; 肝轉(zhuǎn)移12例，腹腔轉(zhuǎn)移20例，肺轉(zhuǎn)移6例，骨轉(zhuǎn)移5例。對照組男16例，女14例; 年齡29～76歲，中位年齡63歲; 腺癌21例，印戒細胞癌5例，腺鱗癌4例; 肝轉(zhuǎn)移14例，腹腔轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移6例。2組年齡、性別、病理學(xué)類型及轉(zhuǎn)移部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

西醫(yī)診斷與分期標準: 參照中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司[5]制定的 《胃癌診治規(guī)范》診斷標準，參照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第7版TNM分期的定義對胃癌進行具體分期。中醫(yī)辨證標準: 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中脾胃氣虛、瘀毒內(nèi)蘊證進行辨證。主癥: 少氣乏力，胃脘隱痛，痛處固定不移，面色晦暗，食后腹脹。次癥: 納差、自汗、盜汗，大便稀溏，舌質(zhì)淡胖、色紫，脈細澀。納入標準: ① 經(jīng)病理檢查確診為胃癌，臨床分期均為Ⅳ期者; ② 中醫(yī)辨證屬脾胃氣虛、瘀毒內(nèi)蘊證者;③ 預(yù)計生存期>90 d, 血常規(guī)、生化、心電圖等檢查未見明顯異常者; ④ 依據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST)[7], 至少有1個可測量靶病灶，且排除靶病灶行放療者; ⑤ 受試者充分理解配合，簽署知情同意書。排除標準: 活動性出血者; 潰瘍、腸穿孔、腸梗阻者; 術(shù)后30 d內(nèi)者; 藥物不可控制性高血壓患者; 肝、腎、心功能不全者。

1.2 方法

對照組口服阿帕替尼進行靶向治療，餐前半小時以溫開水送服, 500 mg/d, 1次/d, 每日服藥時間盡可能相同, 30 d為1個治療周期，每2個周期評價1次療效。

治療組接受阿帕替尼靶向治療聯(lián)合參苓白術(shù)散加減治療?；A(chǔ)方組成: 黨參20 g, 茯苓15 g, 黃芪20 g, 白術(shù)10 g, 薏苡仁15 g, 白扁豆10 g, 砂仁3 g(后下)，淮山藥20 g, 蓮子肉15 g, 桔梗10 g, 炙甘草5 g, 當(dāng)歸15 g。腹瀉者加補骨脂10 g, 石榴皮10 g; 高血壓者加鉤藤15 g(后下)，天麻10 g; 口腔黏膜炎者加金銀花10 g, 蒲公英15 g; 蛋白尿者加丹參10 g, 仙鶴草15 g; 自汗、盜汗加碧桃干20 g, 浮小麥30 g; 納差者加雞內(nèi)金15 g, 焦山楂15 g, 焦六神曲15 g; 夜寐不安者加酸棗仁15 g, 茯神15 g; 胃脘脹滿者加香附10 g, 蘇梗10 g。方劑水煎2次后合并煎液，每日2次溫服, 30 d為1個周期, 2個周期評價1次療效。

1.3 觀察指標

根據(jù)RECIST[7]評估近期療效，主要分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。按照WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評分標準，并根據(jù)患者高血壓、蛋白尿、腹瀉等臨床表現(xiàn)及血、尿常規(guī)、生化等相關(guān)檢查進行不良反應(yīng)(0～4級)評估。根據(jù)患者癥狀嚴重程度分為輕度、中度、重度3個等級，分別記1、2、3分，中醫(yī)證候療效根據(jù)治療后總積分降低程度進行評價。治療后總積分比治療前降低>2/3為顯著改善，治療后總積分較治療前降低>1/3～2/3為部分改善，治療后總積分比治療前降低≤1/3或升高為無改善。中醫(yī)證候療效=(顯著改善+部分改善)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，定性資料采用卡方檢驗或秩和檢驗，符合正態(tài)分布的定量資料采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料采用秩和檢驗,P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組近期療效比較

治療組部分緩解12例，病情穩(wěn)定10例，疾病進展8例，無完全緩解患者; 對照組部分緩解8例，病情穩(wěn)定9例，疾病進展13例，無完全緩解患者。治療組及對照組DCR分別為76.7%、56.7%, ORR分別為43.3%、26.7%, 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎等，多為1～2級，經(jīng)對癥處理后癥狀改善。治療組高血壓、蛋白尿、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎>1級的發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

2.3 2組中醫(yī)證候療效比較

對照組治療后中醫(yī)證候顯著改善4例，部分改善15例，無改善11例，總有效率為63.3%。治療組中醫(yī)證候顯著改善10例，部分改善18例，無改善2例，總有效率為93.3%。治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

阿帕替尼作為一種小分子靶向藥物，能與血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)上的三磷酸腺苷有效結(jié)合，阻斷生長信號傳導(dǎo)，具有抗腫瘤組織血管生成的作用，同時能夠刺激細胞凋亡，抑制細胞增殖。研究[8]表明，阿帕替尼比其他抗血管生成劑具有更好的治療潛力，可使耐藥性腫瘤細胞對化療藥物敏感，并可逆轉(zhuǎn)多重耐藥性(MDR)。LI J等[9-10]對晚期胃癌患者的隨機對照Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究結(jié)果均顯示，與安慰劑組比較，阿帕替尼組可明顯延長患者無進展生存期和總生存期，同時阿帕替尼也不可避免會導(dǎo)致高血壓、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿、口腔黏膜炎、手足綜合征等常見副反應(yīng)，雖多為1～2級，但發(fā)生率較高，影響患者生活質(zhì)量。中藥聯(lián)合阿帕替尼靶向治療優(yōu)勢明顯，能提高療效，減輕不良反應(yīng)，增強患者機體免疫力。丁美錢等[11]臨床研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)胃和血湯聯(lián)合阿帕替尼能提高近期療效，減輕毒副反應(yīng)。朱世航[12]采用補中消萎湯聯(lián)合阿帕替尼治療老年晚期胃癌患者的結(jié)果表明，治療組外周血 CD3+、CD4+水平明顯改善，不良反應(yīng)明顯減輕，表明中藥聯(lián)合靶向治療能提高患者免疫力，減輕不良反應(yīng)。劉永葉等[13]應(yīng)用中藥內(nèi)服配合復(fù)方氯己定含漱液外用治療阿帕替尼引發(fā)口腔潰瘍患者的研究顯示，治療組總有效率高于對照組，中藥治療效果滿意。鐘祖軍等[14]采用參苓白術(shù)散加減聯(lián)合FOLFOX4化療治療晚期胃癌患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)率低于對照組，總有效率高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。陳冬平等[15]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散加減聯(lián)合化療治療胃癌比單純化療的有效率更高，同時能減少消化道副反應(yīng)，降低骨髓抑制發(fā)生率。

本研究中藥方劑采用參苓白術(shù)散加減，全方寓補于調(diào)，標本兼顧，具有補氣養(yǎng)血、調(diào)和脾胃、健脾滲濕之功效。方中黨參、黃芪、淮山藥歸脾胃經(jīng)，健脾益氣，生津養(yǎng)血; 薏苡仁、茯苓利水滲濕，健脾止瀉; 當(dāng)歸補血活血; 蓮子肉、白扁豆補脾化濕，澀腸止瀉; 砂仁氣味芳香，醒脾開胃，溫中行氣; 桔梗宣利肺氣，載藥上行; 砂仁、桔梗二者相伍，通暢氣機; 炙甘草為使藥，益氣和中，調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理研究[16]表明，參苓白術(shù)散中多種中藥有效成分具有抗腫瘤作用，如黨參中的多糖通過影響NK細胞、T淋巴細胞及B淋巴細胞來調(diào)節(jié)機體免疫力，起到抗腫瘤的功效; 黃芪多糖能影響細胞周期，抑制胃癌細胞增殖[17]; 白術(shù)具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、修復(fù)胃黏膜等作用[18]; 薏苡仁酯能降低胃癌細胞黏附、侵襲能力[19]; 甘草中的黃酮類成分能抑制腫瘤細胞增殖[20]。中醫(yī)在辨證論治基礎(chǔ)上根據(jù)“君臣佐使”原則進行中藥配伍，病證結(jié)合，主次分明，各中藥功效發(fā)揮至極致。

綜上所述，參苓白術(shù)散加減聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌能夠發(fā)揮優(yōu)勢互補作用，不僅能提高臨床療效，還能減少分子靶向藥物治療導(dǎo)致的高血壓、腹瀉、口腔黏膜炎、手足綜合征等不良反應(yīng)。但是本研究也存在樣本量小、隨訪周期短等不足，且僅評估了近期療效，缺乏對遠期療效及遠期并發(fā)癥發(fā)生率的評估。