沈雁,周聞舞

(1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，江蘇 南京210009；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)國家實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心,江蘇 南京211198)

隨著科技的發(fā)展，特別是基于網(wǎng)絡(luò)視頻信息技術(shù)的興起，多媒體教學(xué)模式逐漸走入大家的視野。微課作為新生的一種學(xué)習(xí)資源，以短小精悍的特點(diǎn)[1]，越來越被教師與學(xué)生廣泛接受，被應(yīng)用于學(xué)校教學(xué)、師資培訓(xùn)、移動(dòng)學(xué)習(xí)等各個(gè)領(lǐng)域，改變了人們學(xué)習(xí)的方式，創(chuàng)新學(xué)生學(xué)習(xí)方法，加快對(duì)知識(shí)的獲取速度。靶向給藥制劑是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)，是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵，已成為醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)熱門課題，是藥劑學(xué)的重要教學(xué)內(nèi)容之一。脂質(zhì)體作為靶向制劑中的重要組成部分，對(duì)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)、功能和制備的學(xué)習(xí)和掌握具有十分重要的意義。

1 教學(xué)背景

眾所周知，腫瘤是威脅人類健康的第二大疾病。每年全世界有1 410萬人被診斷出患有癌癥，相當(dāng)于每4秒鐘一人確診癌癥，其中約820萬人死于癌癥，每人一生中癌癥發(fā)生率在三成以上，到2030年，世界癌癥死亡人數(shù)預(yù)計(jì)增加兩倍[2]。

治療癌癥常用的方法是化療，紫杉醇注射液是常用藥物之一，由于其中加入了表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油和乙醇用于藥物的增溶，從而引起了多種毒副反應(yīng)，包括脫發(fā)、惡心嘔吐、過敏反應(yīng)引起的呼吸困難。國內(nèi)外研究表明，許多藥物制成脂質(zhì)體后可以大大降低藥物的副反應(yīng)或提高藥物療效，這一特點(diǎn)對(duì)于使用劑量受本身毒、副作用限制的抗腫瘤藥物具有特別的意義。若將抗腫瘤藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，就有可能在不增加藥物毒副作用的前提下，通過提高藥物劑量而達(dá)到提高藥物療效的作用[3-5]。同時(shí)脂質(zhì)體作為靶向制劑知識(shí)結(jié)構(gòu)中的重要內(nèi)容之一，也是教學(xué)過程中的重中之重，故結(jié)合微課將脂質(zhì)體課程相關(guān)重難點(diǎn)制作成微課，以便能提高同學(xué)們的學(xué)習(xí)效率。通過對(duì)脂質(zhì)體的學(xué)習(xí)，理解和掌握相關(guān)知識(shí)，對(duì)理解脂質(zhì)體為何會(huì)具有這樣的作用具有十分重要的意義，也對(duì)腫瘤治療藥物的研究發(fā)現(xiàn)具有重要意義。

本次課程選擇的教材是由周建平和唐星老師主編的《工業(yè)藥劑學(xué)》，教學(xué)對(duì)象主要為藥物制劑專業(yè)的本科生。本次課程的教學(xué)目標(biāo)有3點(diǎn)：第一是知識(shí)目標(biāo)，通過本次課程，學(xué)生將掌握脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)組成及制備方法，熟悉脂質(zhì)體在藥劑中的應(yīng)用，了解脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的發(fā)展，這也是本次教學(xué)的重點(diǎn)；第二是能力目標(biāo)，本次課程旨在提升學(xué)生應(yīng)用新技術(shù)解決制劑中相關(guān)問題的能力，以及進(jìn)行處方設(shè)計(jì)和實(shí)踐操作的相關(guān)能力，這也是本次課程的難點(diǎn)；第三是情感目標(biāo)，通過本次教學(xué)，我們希望培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新意識(shí)，將納米制劑應(yīng)用到解決臨床問題中，將納米技術(shù)和醫(yī)藥學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科緊密結(jié)合，多學(xué)科、跨領(lǐng)域進(jìn)行制劑研發(fā)。

2 教學(xué)目標(biāo)及重難點(diǎn)

2.1 教學(xué)目標(biāo) ①掌握脂質(zhì)體的基本概念；②掌握脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)；③掌握脂質(zhì)體的制備原理、方法和過程；④熟悉脂質(zhì)體在藥劑中的應(yīng)用;⑤了解脂質(zhì)體的分類；⑥了解脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的發(fā)展。

2.2 教學(xué)重點(diǎn)分析 重點(diǎn)分析：本節(jié)內(nèi)容的重點(diǎn)是“脂質(zhì)體的功能”。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)多種多樣，賦予了脂質(zhì)體多種生物學(xué)功能。脂質(zhì)體的具體功能是本次課程的重點(diǎn)。

2.3 教學(xué)重點(diǎn)的處理對(duì)策 為了引起學(xué)生對(duì)本次課程的學(xué)習(xí)興趣，激發(fā)學(xué)生重點(diǎn)的學(xué)習(xí)熱情，讓學(xué)生更容易掌握好本次課程的重點(diǎn)——脂質(zhì)體的功能(見圖1)，并能靈活運(yùn)用，融會(huì)貫通并能學(xué)以致用，本次課程開始時(shí)先由淺入深地介紹了脂質(zhì)體的概述和脂質(zhì)體的歷史。利用示意圖和動(dòng)畫展示脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特征和類型(見圖2)與已介紹的脂質(zhì)體的組成結(jié)構(gòu)的知識(shí)點(diǎn)相結(jié)合，既容易理解，又能使學(xué)生所學(xué)的知識(shí)形成網(wǎng)絡(luò)，使學(xué)生更容易理解和接受。

接著再提出問題，讓學(xué)生們進(jìn)行思考：自1965年脂質(zhì)體這一概念被提出以來，越來越多的脂質(zhì)體制劑被開發(fā)出來。目前已有多種上市品種，廣泛應(yīng)用于腫瘤治療、抗真菌感染、鎮(zhèn)痛緩釋方面。為什么脂質(zhì)體有如此神奇且廣泛的應(yīng)用呢？脂質(zhì)體到底有何功能呢？脂質(zhì)體在疾病治療中有什么優(yōu)勢呢？而要弄清楚這些問題，就要先了解脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，從而讓學(xué)生產(chǎn)生學(xué)習(xí)興趣，掌握脂質(zhì)體的具體功能，也讓課程的知識(shí)前后串聯(lián)產(chǎn)生邏輯關(guān)系。

2.4 教學(xué)難點(diǎn)分析 難點(diǎn)分析：脂質(zhì)體的制備方法。脂質(zhì)體的制備方法有很多，制備原理、方法和過程也各有不同，需要掌握各個(gè)制備方法的特點(diǎn)和適用對(duì)象，脂質(zhì)體的制備方法是本次課程的難點(diǎn)。

2.5 教學(xué)難點(diǎn)的處理對(duì)策 對(duì)于本專業(yè)的同學(xué)，在掌握基本理論的同時(shí)，應(yīng)著重強(qiáng)調(diào)其實(shí)際操作能力，因此將結(jié)合實(shí)驗(yàn)教材中脂質(zhì)體制備的實(shí)例，對(duì)脂質(zhì)體在制劑中的應(yīng)用，制備原理及方法進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

為了讓同學(xué)們更好地理解和掌握對(duì)本次教學(xué)難點(diǎn)，課程結(jié)合圖片、動(dòng)畫以及圖1脂質(zhì)體的制備方法PPT講解展示脂質(zhì)體的3種制備技術(shù)(見圖3)，對(duì)脂質(zhì)體的制備方法進(jìn)行分類介紹，對(duì)制備技術(shù)中的要點(diǎn)、重點(diǎn)采用閃變、變大、旋轉(zhuǎn)等動(dòng)畫變化的形式進(jìn)行重點(diǎn)展示，吸引學(xué)生注意，既方便記憶，又能靈活理解[6]。

同時(shí)將教學(xué)的難點(diǎn)——脂質(zhì)體的制備方法與本節(jié)課的重點(diǎn)——脂質(zhì)體的功能和脂質(zhì)體的組成結(jié)構(gòu)和分類結(jié)合起來，從脂質(zhì)體的功能特點(diǎn)以及藥物的特點(diǎn)入手去尋找適合的制備方法，不但容易理解，更促進(jìn)和鞏固對(duì)重點(diǎn)知識(shí)的記憶，只有在完全理解的基礎(chǔ)上，才能夠靈活運(yùn)用此知識(shí)點(diǎn)；此外，運(yùn)用比喻教學(xué)的手法，將每個(gè)過程的因素用生活中的例子類比，不但通俗易懂，更增加教學(xué)的趣味性。

3 教學(xué)過程和方法[7-8]

3.1 教學(xué)過程 首先從癌癥的危害以及治療手段和藥物，提出相關(guān)問題來引入教學(xué)內(nèi)容，通過問題的解答，引入脂質(zhì)體的發(fā)展歷史以及基本概念，進(jìn)而深度剖析問題，并運(yùn)用圖片對(duì)脂質(zhì)體的組成結(jié)構(gòu)和分類進(jìn)行介紹，圍繞脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，總結(jié)出脂質(zhì)體運(yùn)載不同性質(zhì)的藥物的作用部位。其次，通過動(dòng)畫展示和重點(diǎn)講解脂質(zhì)體的生物學(xué)功能，引入對(duì)脂質(zhì)體功能的講解。然后又結(jié)合動(dòng)畫形式展示脂質(zhì)體的3種制備技術(shù)，對(duì)脂質(zhì)體的制備方法進(jìn)行分類介紹，并且對(duì)制備技術(shù)的要點(diǎn)采用閃變、變大、旋轉(zhuǎn)等動(dòng)畫變化的形式進(jìn)行重點(diǎn)展示，吸引學(xué)生注意，既方便記憶，又能靈活理解。這就是本節(jié)課的所有內(nèi)容，最后通過布置課后思考題，讓學(xué)生鞏固本節(jié)課的知識(shí)并預(yù)習(xí)下節(jié)課的內(nèi)容，展示課后參考資料和網(wǎng)上資源，總結(jié)本節(jié)課的要點(diǎn)。

3.2 教學(xué)方法 ①幻燈片：最主要教學(xué)手段，展示脂質(zhì)體的重要概念、結(jié)構(gòu)、動(dòng)畫、圖片等；②多媒體視頻或動(dòng)畫：動(dòng)態(tài)展示脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，用動(dòng)畫形式展示脂質(zhì)體的3種制備技術(shù)，并且對(duì)制備技術(shù)的要點(diǎn)采用閃變、變大、旋轉(zhuǎn)等動(dòng)畫變化的形式進(jìn)行重點(diǎn)展示，吸引學(xué)生注意，既方便記憶，又能靈活理解；③問題啟發(fā)：在課堂中穿插多個(gè)問題，以問題為主線調(diào)動(dòng)學(xué)生參與課堂互動(dòng)；④課后拓展：學(xué)生根據(jù)本節(jié)課的內(nèi)容，通過參考資料和網(wǎng)絡(luò)資源進(jìn)行延伸學(xué)習(xí)；⑤翻轉(zhuǎn)課堂：將下節(jié)課講解的內(nèi)容提取成課后思考題，引導(dǎo)學(xué)生自學(xué)。

4 教學(xué)安排

教學(xué)安排見表1。

表1 教學(xué)安排

5 教學(xué)亮點(diǎn)

結(jié)合圖片、動(dòng)畫以及PPT講解展示脂質(zhì)體的3種制備技術(shù)，對(duì)脂質(zhì)體的制備方法進(jìn)行分類介紹，主要介紹3種常見的脂質(zhì)體制備方法，分別是被動(dòng)載藥技術(shù)中的薄膜分散法和逆向蒸發(fā)法，以及主動(dòng)載藥技術(shù)中的pH梯度法。

5.1 薄膜分散法 將磷脂、膽固醇和脂溶性藥物溶于氯仿內(nèi)后減壓蒸發(fā)除去溶劑，形成脂質(zhì)薄膜，使藥物和膽固醇分子分別插入在脂質(zhì)雙層膜中。接著加入緩沖液進(jìn)行水化形成脂質(zhì)體混懸液，藥物則包封于脂質(zhì)體的雙分子層內(nèi)得到脂質(zhì)體混懸液。這種方法通常適用于脂溶性藥物脂質(zhì)體的制備(見圖4)。

5.2 逆相蒸發(fā)法 磷脂、膽固醇等膜材溶于有機(jī)溶劑中，完全溶解后加入待包封的藥物水溶液，超聲形成穩(wěn)定的W/O型乳狀液。減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，形成黏稠的膠態(tài)溶液。加入磷酸鹽緩沖液，制得脂質(zhì)體混懸液，此時(shí)藥物包封于脂質(zhì)體的內(nèi)水相中。這種方法通常適用于水溶性藥物脂質(zhì)體的制備(見圖5)。

5.3 pH梯度法 用薄膜分散法或逆向蒸發(fā)法制備空白脂質(zhì)體；然后加入羅紅霉素，加熱到65 ℃，加入空白脂質(zhì)體中。因?yàn)榱_紅霉素表面帶正電荷，藥物難以進(jìn)入脂質(zhì)體中。因此要加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)外水相pH為8.0，將羅紅霉素去質(zhì)子化，在膜內(nèi)外形成pH梯度差，將外水相中游離的藥物載入脂質(zhì)體中(見圖6)。

6 總結(jié)

學(xué)生通過對(duì) “靶向制劑脂質(zhì)體”微課的學(xué)習(xí)，一方面有助于提高學(xué)生對(duì)脂質(zhì)體的認(rèn)識(shí)水平和掌握情況，提高線上線下學(xué)生學(xué)習(xí)的效率。另一方面學(xué)生通過微課進(jìn)行學(xué)習(xí)，可以提高學(xué)生的自學(xué)能力，激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)欲望和對(duì)知識(shí)的理解能力，動(dòng)畫和圖片展示讓學(xué)生更深層次體會(huì)脂質(zhì)體的奇、趣、美。