秦紅亞，劉瑞娟

(1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000)

0 引言

眾所周知，肺癌是當(dāng)前全球最常見(jiàn)的癌癥，發(fā)病率、死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。肺癌中最主要的組織學(xué)類型為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，占所有類型的80%-85%。多數(shù)NSCLC 患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí)已出現(xiàn)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移，無(wú)法手術(shù)切除，以往明確診斷的患者主要行規(guī)律化療以求延續(xù)生命，但總生存期(OS)仍不到2 年，預(yù)后不佳[1]，隨著分子檢測(cè)技術(shù)的提高及分子靶向療法的使用，NSCLC 的治療在過(guò)去十年間得到了非常快速的發(fā)展。EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的發(fā)現(xiàn)徹底改變了晚期NSCLC 的傳統(tǒng)治療方式。EGFR 是亞裔患者主要的驅(qū)動(dòng)基因，多發(fā)生于不吸煙、女性、腺癌患者中[2]，對(duì)于晚期NSCLC患者，在使用EGFR-TKI 之前測(cè)試致敏突變，基因檢測(cè)陰性的患者傳統(tǒng)放化療仍為一線治療方式，而陽(yáng)性的患者則首先考慮口服靶向藥物[3]，但如何克服耐藥是醫(yī)學(xué)界面臨的一大問(wèn)題。近來(lái)，血管靶向藥物、免疫治療也成為治療肺癌的兩大利器。本文將對(duì)EGFR 基因突變及以靶向藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望在晚期NSCLC 患者的管理上有所幫助。

1 EGFR 基因突變

EGFR 是HER/ErbB 受體酪氨酸家族的成員，表達(dá)于細(xì)胞表面，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖及凋亡等正常生理過(guò)程，EGFR 突變后過(guò)表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移增加，而細(xì)胞凋亡減少，從而發(fā)揮促癌效應(yīng)。不同種族之間的EGFR 突變率有所不同，在美國(guó)約為10%-15%，而在亞洲則約為30%-40%，且以女性、不吸煙、腺癌者多見(jiàn)[1-2]。EGFR 基因主要在18-21 外顯子區(qū)域發(fā)生突變，而19 外顯子缺失突變(19Del)及21 外顯子L858R 點(diǎn)突變兩者約占所有位點(diǎn)突變的90%[4]。研究發(fā)現(xiàn)不同位點(diǎn)突變?cè)诎邢蛩幬镏委熀蟑熜в胁町?。一線靶向治療的19Del 突變的晚期NSCLC 患者的PFS 較21-L858R 突變患者延長(zhǎng)，但OS未見(jiàn)差異[5-6]，二線使用吉非替尼前者PFS 較后者延長(zhǎng)也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)[6]。在LUX-Lung6 中，對(duì)于19Del 患者，阿法替尼和化療的OS 分別是31.4 個(gè)月 vs 18.4 個(gè)月(HR=0.64，P=0.023)，在L858R 患者中未發(fā)現(xiàn)明顯差異[7]。由此可見(jiàn)，或許19Del 突變患者對(duì)EGFR-TKIs 更敏感，效果更好，而對(duì)于哪種TKIs 更敏感也有相關(guān)研究。LUX-Lung[7]研究發(fā)現(xiàn)19Del 患者中阿法替尼對(duì)比吉非替尼具有更高的ORR 及PFS，OS 無(wú)明顯差異[8]。韓國(guó)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示一線使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治療19Del 突變患者的中位PFS 分別為19.1、15.0 和16.3 個(gè)月，阿法替尼較一代EGFR TKI 顯著延長(zhǎng)了19Del 患者的PFS(P=0.01)，吉非替尼、厄洛替尼之間未見(jiàn)差異[9]。加拿大的一項(xiàng)真實(shí)世界研究則分析了阿法替尼、一代靶向藥物對(duì)不同亞型患者的OS 獲益，結(jié)果顯示19Del 組阿法替尼治療的中位OS 較一代TKI 生存獲益明顯(48.8 vs 26.4 個(gè)月)，L858R 點(diǎn)突變患者兩組未見(jiàn)差異(25.4 vs 20.6，P=0.74)[10]。進(jìn)一步證明了對(duì)于不同亞型突變患者，不同的治療方案有著不同的生存獲益，也提示我們未來(lái)可進(jìn)一步深入研究EGFR 亞型的細(xì)分治療，使肺癌治療向著更精準(zhǔn)的方向邁進(jìn)。

2 EGFR-TKI 及獲得性耐藥

對(duì)于EGFR 檢測(cè)陽(yáng)性患者，相比較傳統(tǒng)放化療，靶向治療為更優(yōu)選擇[3,11]，一代靶向藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?，均被證實(shí)對(duì)EGFR 陽(yáng)性晚期NSCLC 患者療效優(yōu)于化療，PFS 明顯延長(zhǎng)，生存質(zhì)量顯著提升，但是OS 未見(jiàn)差異[12-16]。從既往研究來(lái)看，三種藥物療效相似，安全性方面可以推斷為?？颂婺醿?yōu)于吉非替尼、厄洛替尼[15-16]。一代靶向藥物可與EGFR 胞內(nèi)區(qū)可逆性結(jié)合，形成的復(fù)合物可在一定情況下分解使得EGFR 重新磷酸化具有活性從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展，因此便催生出不可逆的第二代TKI，包括達(dá)克替尼、阿法替尼等，兩者與一線EGFR-TKIs 對(duì)比PFS、OS 均顯著提高，同時(shí)阿法替尼對(duì)非經(jīng)典突變患者及無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的年輕患者療效優(yōu)越，可作為一線首選治療藥物[7,10,17,18]。二代TKI 對(duì)EGFR 抑制更為廣泛，因此，更易導(dǎo)致皮疹等不良反應(yīng)，并且隨著靶向藥物的廣泛使用，近來(lái)臨床發(fā)現(xiàn)在使用1 年左右一、二代靶向藥物之后，會(huì)不可避免產(chǎn)生耐藥，耐藥機(jī)制多為20 外顯子T790M 突變，因此三代經(jīng)典藥物奧西替尼應(yīng)運(yùn)而生。在不可逆的第三代TKI 研究中，最出彩的即奧西替尼的AURA 系列研究，從其I 期及擴(kuò)展性研究、II 期、III 臨床期研究中可以看到對(duì)一代、二代靶向藥物耐藥的T790M 突變患者效果優(yōu)異，不同劑量的奧希替尼對(duì)既往TKI 治療失敗的患者都有明顯的療效，同時(shí)對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者一線應(yīng)用，奧希替尼較化療有明顯優(yōu)勢(shì)[19-21]。2017 年的FLAURA研究發(fā)現(xiàn)奧西替尼一線用于EGFR 陽(yáng)性晚期NSCLC 患者較一代EGFR-TKIsPFS 提升8.7 個(gè)月(18.9 vs 10.2 個(gè)月，P＜0.001)，并且?jiàn)W西替尼安全性更好[22]，而近期一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果出爐，奧西替尼的中位OS 可達(dá)到38.6 個(gè)月，優(yōu)于阿法替尼及厄洛替尼[23]。奧西替尼用于一線及耐藥后治療效果優(yōu)越，但是遺憾的是，也會(huì)不可避免繼發(fā)耐藥，耐藥機(jī)制主要包括：(1)EGFR依賴型如EGFR 突變、擴(kuò)增、缺失；(2)EGFR 非依賴型如旁路基因突變、組織學(xué)轉(zhuǎn)化和表型改變，C797S 及Met 擴(kuò)增所致耐藥占比最多[24]。C797S 更易發(fā)生在19Del 突變患者中，T790M 和C797S 在等位基因上的定位可能有助于確定C797S 的治療策略，如果C797S 和T790M 是反式的(即在不同的等位基因上)，耐藥細(xì)胞可能對(duì)第一代和第三代EGFR-TKI 的組合敏感，然而，如果C797S 和T790M 是順式的(即在同一等位基因上)，耐藥細(xì)胞對(duì)所有EGFR-TKI 都有抵抗力[25]。因此耐藥后首先建議進(jìn)行再次基因檢測(cè)，下一步的治療也更加個(gè)體化，不同的耐藥機(jī)制有著不同的治療方案，需要進(jìn)一步探索。洛西替尼作為第三代EGFR-TKI 中的一員，也是針對(duì)T790M 的不可逆共價(jià)抑制劑。在I/II 期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)靶向藥物治療后耐藥的T790M陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，洛西替尼的ORR 為59%，中位PFS為13.1 個(gè)月，毒性可控、可耐受[26]。目前有多種三代靶向藥物在臨床前及臨床試驗(yàn)階段，如AZD3579、YH25448 等，第四代靶向藥也尚未研發(fā)成熟，例如EA1045、JBJ-04-125-02，期待最終的結(jié)果。

3 EGFR-TKI 聯(lián)合治療模式

雖然靶向藥物的使用明顯提高了患者的生存期，改善了患者的生存質(zhì)量，但因不可避免繼發(fā)性耐藥，需要我們尋求更加有效的治療模式來(lái)延緩或減少耐藥的發(fā)生，越來(lái)越多的研究證明，在靶向藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療或抗血管生成藥物等聯(lián)合治療模式可能會(huì)發(fā)揮作用。

3.1 EGFR-TKIs 聯(lián)合化療

EGFR-TKIs 與化療連用有助于發(fā)揮療效是因?yàn)橐环矫姘邢蛩幬锬軌蛱岣吣[瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，另一方面腫瘤組織中可能同時(shí)存在野生型、突變型腫瘤細(xì)胞，因此理論上靶向藥物聯(lián)合化療療效更佳[27]。對(duì)于EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 癌患者，?？颂婺峄蚣翘婺崧?lián)合化療作為一線治療方式可顯著改善患者PFS，雖然聯(lián)合治療增加了白細(xì)胞減少和肝功能損害的發(fā)生率，但觀察到的不良事件是可控的。OS 獲益需要進(jìn)一步驗(yàn)證[28-29]。Zhao 等人的一項(xiàng)薈萃分析納入了18 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共4628 例EGFR 陽(yáng)性晚期NSCLC 患者，比較了12種不同的治療方法，包括多種EGFR-TKI 單藥、以鉑類為基礎(chǔ)的化療及聯(lián)合治療(阿法替尼加西妥昔單抗，厄洛替尼加貝伐單抗，吉非替尼加化療和奧西替尼加化療)，發(fā)現(xiàn)奧西替尼或吉非替尼聯(lián)合培美曲塞化療具有最佳的PFS 和OS，尤其對(duì)19Del及L858r 突變患者[30]。潘等人回顧性分析了77 例晚期EGFR陽(yáng)性NSCLC 患者，證實(shí)了在口服一代EGFR-TKIs 的基礎(chǔ)上同步聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療方案較單獨(dú)應(yīng)用EGFR-TKIs 能夠延長(zhǎng)患者PFS，不良反應(yīng)可耐受，且可能對(duì)于轉(zhuǎn)移程度低的患者優(yōu)勢(shì)更為突出[31]。還有研究發(fā)現(xiàn)，先化療后靶向與先靶向后化療相比近期療效差異顯著，但兩者在PFS、OS 和不良反應(yīng)上未見(jiàn)明顯差異[32-33]。因此靶化聯(lián)合治療模式或許可作為EGFR陽(yáng)性晚期NSCLC 患者的一線治療方案，但給藥順序及優(yōu)勢(shì)人群仍未明確，需要更多臨床前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 EGFR-TKIs 聯(lián)合抗血管生成藥物

抗血管生成藥物與EGFR-TKI 作用于不同靶點(diǎn)，已有臨床前及臨床證據(jù)表明兩者在EGFR 突變晚期NSCLC 治療上有協(xié)同作用。JO25567 研究及NEJ026 研究對(duì)比了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗及厄洛替尼單藥用于一線治療EGFR 陽(yáng)性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者療效，聯(lián)合治療組較單藥組PFS 獲益明顯(16.9 vs 13.3 個(gè)月，P=0.016)，OS 未見(jiàn)明顯獲益[34-35]。CTONG1509 是我國(guó)第一項(xiàng)真正意義上主要針對(duì)中國(guó)EGFR 陽(yáng)性晚期NSCLC患者的大型III 期臨床試驗(yàn)，同樣對(duì)比了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗及厄洛替尼單藥一線治療EGFR 陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效及安全性，2019 年ECSO 年會(huì)上，吳一龍教授報(bào)道了該項(xiàng)研究結(jié)果，聯(lián)合治療組較單藥治療組中位PFS 顯著提高(18 vs 11.3 個(gè)月，P＜0.001)，尤其對(duì)于L858R 及腦轉(zhuǎn)移患者療效更好，聯(lián)合用藥能夠明顯提高患者ORR、DCR、PFS，相應(yīng)的高血壓、出血等風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，但此類副作用基本可控，未報(bào)道因副作用死亡患者[36]。一項(xiàng)日本學(xué)者牽頭的涉及多家診療中心的全球性III 期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗聯(lián)合厄洛替尼組對(duì)比厄洛替尼單藥治療組中位PFS 提高了7 個(gè)月(19.4 vs 12.4 個(gè)月，P＜0.0001)，差異有顯著意義，聯(lián)合治療組與單藥治療組安全性一致[37]。我國(guó)自主研發(fā)的一種廣譜抗血管生成藥物——重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)也廣泛應(yīng)用于臨床，因其與靶向藥物連用能夠明顯改善患者的生存質(zhì)量[38]。EGFR-TKIs 聯(lián)合抗血管生成藥物有望成為EGFR 陽(yáng)性晚期NSCLC 的一線治療新模式，但仍需要我們進(jìn)一步明確作用機(jī)制、篩選出適宜的人群、找到正確的治療時(shí)間節(jié)點(diǎn)才能更有效發(fā)揮出作用優(yōu)勢(shì)。

3.3 EGFR-TKIs 聯(lián)合放療

有觀點(diǎn)認(rèn)為具有EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌本身具有很高的輻射敏感性，服用EGFR-TKIs 后還可以在多個(gè)水平上增強(qiáng)輻射反應(yīng)，包括細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)凋亡、加速細(xì)胞再增殖和DNA 損傷修復(fù)，因此理論上EGFR-TKI 聯(lián)合放療能夠發(fā)揮顯著療效[39]。Zheng 等人進(jìn)行了一項(xiàng)單臂II 期臨床研究，以驗(yàn)證EGFR-TKI 聯(lián)合胸部局部放療在一線治療初診EGFR 陽(yáng)性IV 期非小細(xì)胞肺癌中的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)吉非替尼或厄洛替尼靶向治療同步胸部放療有利于對(duì)原發(fā)肺部病變的長(zhǎng)期控制，聯(lián)合治療組的1 年P(guān)FS 率和中位PFS 高于靶向藥物單藥治療組(57.1% vs 43.0%；13 vs 11 個(gè)月)，并且發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)可控[40]。但因入組患者數(shù)量較少，而臨床上行胸部放療的患者多出現(xiàn)急性心臟、食管、肺損傷等副作用，限制了放療在臨床上的推廣，因此仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索合適的放射方式及劑量照射，在保證安全性的前提下發(fā)揮出放療的作用。晚期NSCLC 常伴有肺外轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移常見(jiàn)，且相當(dāng)一部分早中期患者經(jīng)治療后仍然遏制不住腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展，因血腦屏障的存在，侵入大腦的腫瘤細(xì)胞獲得了天然屏障而具有抵抗力，使大腦成為潛在的轉(zhuǎn)移“庇護(hù)所”，一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，未經(jīng)治療的患者的生存質(zhì)量非常差。研究發(fā)現(xiàn)全腦放療序貫EGFR-TKIs相對(duì)于單純EGFR-TKIs 治療EGFR 突變型NSCLC 伴有腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更佳，且不良反應(yīng)可耐受[41]。放療與靶向藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用，可能是放療使血腦屏障受到破壞，使得藥物更好進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[42]。立體定向放射外科治療(SRS)或全腦放療(WBRT)聯(lián)合TKIs 治療腦轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)劣存在爭(zhēng)議，需綜合評(píng)估患者年齡、機(jī)體狀態(tài)、原發(fā)灶控制情況、轉(zhuǎn)移瘤體積及數(shù)量決定。進(jìn)一步的聯(lián)合治療方法仍然值得研究，特別是聯(lián)合CNS活性高的新的靶向藥物。

3.4 EGFR-TKIs 聯(lián)合免疫治療

近年來(lái)，針對(duì)程序性死亡受體1(PD-1)、程序性死亡受體配體1(PD-L1)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究愈加引人注目，一線或二線治療在一部分患者中療效顯著?，F(xiàn)EGFR 突變與PD1/PD-L1 TPS 表達(dá)關(guān)系仍存爭(zhēng)議，且有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于EGFR 陽(yáng)性患者免疫治療有效率僅為3.6%，預(yù)后不佳[43]。奠定帕博麗珠單抗療效地位的Keynote001 研究證實(shí)帕博麗珠單抗單藥治療晚期NSCLC 患者五年總生存率可提高到23.2%，尤其對(duì)于PDL1＞50%的患者，但對(duì)于EGFR 陽(yáng)性的亞組分析顯示未達(dá)到顯著療效[44]。考慮到EGFR-TKIs 連用免疫藥物很有可能增加不可耐受的不良反應(yīng)，因此EGFR-TKIs 聯(lián)合免疫治療模式的研究任重道遠(yuǎn)，而在免疫治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物也是未來(lái)的一個(gè)研究方向。IMpower150 研究中的亞組分析顯示，二線及以上使用四藥聯(lián)合方案(atezolizumab 聯(lián)合貝伐單抗、卡鉑、紫杉醇)相較于三藥聯(lián)合(貝伐單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇)顯著改善19Del、L858r 突變患者的PFS 及OS(中位PFS 9.7 vs 6.1 個(gè)月；HR=0.59；95% CI：0.37-0.94)，未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，說(shuō)明四藥聯(lián)合可能有助于改善EGFR 陽(yáng)性患者的預(yù)后[45]。

綜上，隨著EGFR 突變陽(yáng)性晚期NSCLC 的精準(zhǔn)治療理念的更新以及新藥物的不斷涌現(xiàn)，這部分患者的生存質(zhì)量不斷優(yōu)化，生存期不斷延長(zhǎng)。作用于不同途徑抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各種藥物的調(diào)和、平衡將是未來(lái)研究熱點(diǎn)，而以靶向藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療模式探索道路也將愈加明亮。對(duì)不同突變亞型患者進(jìn)行合理細(xì)分和精細(xì)化管理，以及對(duì)不同病人實(shí)行個(gè)體化治療，充分發(fā)揮聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)，合理排兵布陣可以幫助患者獲得更長(zhǎng)的生存期。對(duì)于耐藥的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)耐藥等方面還需要進(jìn)行更多深入的探討和研究。對(duì)于EGFR-TKIs 耐藥后如何選擇免疫、抗血管生成藥物、放化療或更換何種靶向藥物、使用何種聯(lián)合治療模式還需從腫瘤微環(huán)境方面進(jìn)行進(jìn)一步的探索。