周易 李火平 夏光明 周帆 金朝霞 張慧

急性肺損傷(ALI)是急性呼吸窘迫綜合征的早期階段，是由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素所致的急性進(jìn)行性呼吸衰竭，臨床表現(xiàn)為呼吸頻數(shù)、呼吸窘迫及頑固性低氧血癥[1]。目前臨床上參照指南采用保護(hù)性肺通氣策略等為主的常規(guī)治療取得了一定的效果，但病死率仍較高。黃芪具有抗缺氧、抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)的功能，研究表明其對(duì)ALI有一定的改善作用[2]，但機(jī)制尚未完全明確。我們通過(guò)比較使用黃芪注射液和未使用黃芪注射液的ALI患者的臨床資料，驗(yàn)證黃芪注射液對(duì)ALI患者的保護(hù)作用，同時(shí)闡述其可能的作用機(jī)制。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2017年1月～2018年12月于我院重癥醫(yī)學(xué)科或呼吸科住院的ALI患者70例，ALI的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)入組前未使用黃芪等相關(guān)中藥制劑，若正在使用上述藥物需至少停用4周方可入組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴其他嚴(yán)重疾病，如嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高血壓危象、急性心肌梗死等；(2)肝腎功能明顯異常；(3)4周內(nèi)使用過(guò)氯霉素。依據(jù)就診時(shí)間將患者隨機(jī)分為常規(guī)組35例和黃芪組35例。常規(guī)組男20例，女15例，平均年齡(50.3±9.7)歲，平均氧合指數(shù)[PaO2/吸入氧濃度(FiO2)](160.97±16.43)mmHg；黃芪組男22例，女13例，平均年齡(51.4±8.5)歲，平均氧合指數(shù)(159.34±13.88)mmHg，兩組患者性別、年齡、氧合指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者或其家屬均簽署知情同意書(shū)。

2.方法

(1)治療方法：常規(guī)組患者按照《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[2]進(jìn)行以保護(hù)性肺通氣策略為主的綜合常規(guī)治療；黃芪組患者在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用黃芪注射液20 ml+0.9%氯化注射液鈉250 m每日1次靜脈滴注，7天為1個(gè)療程，持續(xù)治療兩個(gè)療程。

(2)觀察指標(biāo)及研究方法：①治療前及治療第7 d、14 d使用黃芪注射液后6 h，分別對(duì)兩組患者進(jìn)行以下評(píng)分：急性肺損傷(LIS)評(píng)分、急性生理與慢性健康狀況(APACHEⅡ)評(píng)分、全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)評(píng)分；②評(píng)分結(jié)束后，每位患者抽取血液5 ml，于37 ℃凝固，然后以3 000 r/min離心15 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清TNF-α、IL-6、VCAM-1及ICAM-1水平；③統(tǒng)計(jì)呼吸機(jī)輔助通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間及死亡情況。

結(jié) 果

1.兩組患者呼吸機(jī)輔助通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間及死亡情況比較：黃芪組患者呼吸機(jī)輔助通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間均低于常規(guī)組，死亡患者比例低于常規(guī)組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者輔助通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間及死亡情況比較

2.兩組患者不同時(shí)間LIS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、SIRS評(píng)分及血清TNF-α、IL-6、VCAM-1、ICAM-1水平比較：治療前兩組患者LIS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、SIRS評(píng)分及TNF-α、IL-6、VCAM-1、ICAM-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療第7 d、14 d兩組患者上述指標(biāo)水平均低于同組治療前(P<0.05)，且治療后同一時(shí)間點(diǎn)黃芪組明顯低于常規(guī)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間LIS評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、SIRS評(píng)分及血清TNF-α、IL-6、VCAM-1、ICAM-1水平比較

討 論

ALI的發(fā)生發(fā)展伴隨著多種炎癥因子和細(xì)胞因子的大量釋放，其進(jìn)一步產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，又推動(dòng)著ALI病程的進(jìn)一步發(fā)展。目前中國(guó)的住院患者ALI發(fā)病率約為6.8%，病死率約為40.0%[4]，臨床上對(duì)ALI患者除針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行相應(yīng)的治療外，呼吸支持為主要治療方法，以期改善患者血液低氧狀態(tài)渡過(guò)急性期。本研究結(jié)果顯示，黃芪組輔助通氣時(shí)間、入住ICU時(shí)間及治療后各時(shí)間肺損傷評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分、SIRS評(píng)分均明顯低于常規(guī)組，表明黃芪注射液在治療ALI方面有一定作用。

TNF-α主要由T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和釋放，其在炎癥中的作用機(jī)制主要是誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)氧化應(yīng)激、促進(jìn)炎癥介質(zhì)的表達(dá)和釋放及損害肺泡活性物質(zhì)功能等。TNF-α在肺損傷中通過(guò)多條途徑發(fā)揮作用：(1)直接消耗體內(nèi)抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽[5]；(2)刺激中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，釋放氧自由基和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，繼續(xù)消耗抗氧化物質(zhì)[6]；(3)誘導(dǎo)多種炎癥因子大量釋放，觸發(fā)炎癥發(fā)展[7]；(4)刺激前列腺素和粘附分子的產(chǎn)生，增強(qiáng)血管粘性，促進(jìn)白細(xì)胞粘附血管內(nèi)皮，促發(fā)血管損傷，使肺毛細(xì)血管滲透性增加，加快水腫液生成，阻礙肺泡氣血交換[8];(5)損害溶酶體，釋放大量酶,直接損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞,加重肺損傷[9]；(6)抑制肺泡表面活性物質(zhì)，導(dǎo)致外周氣道和肺泡的潛在損傷或萎陷[10]。

IL-6是由多種基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子，ALI患者各組織器官處于應(yīng)激狀態(tài)，成纖維細(xì)胞、單核巨噬胞等均可釋放大量IL-6。IL-6能與多種細(xì)胞因子相互作用，啟動(dòng)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，并在炎癥反應(yīng)中扮演重要角色[11]，可用于評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)程度[12]，主要通以下途徑啟動(dòng)和活化炎性反應(yīng)：(1)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放大量彈性蛋白酶，直接損傷肺組織[13]；(2)直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)[14]；(3)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1的生成，募集外周血單核細(xì)胞向炎癥部位聚集，活化特定白細(xì)胞并能啟動(dòng)和維持炎癥反應(yīng)[15]；(4)誘導(dǎo)產(chǎn)生粘附因子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞粘附于肺毛細(xì)血管內(nèi)壁，導(dǎo)致血管通透性增加[16],加劇炎性反應(yīng)。

粘附分子是指存在于細(xì)胞表面、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞或細(xì)胞與基質(zhì)相互接觸與結(jié)合的一類膜表面糖蛋白，主要包括ICAM-1和VCAM-1。目前認(rèn)為白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞緊密粘附是通過(guò)整合素β2(CD11/CD18)-ICAM-1[17]和整合素α4β1(VLA-4)-VCAM-1兩條通路實(shí)現(xiàn)[18]，使之不可逆的粘附到內(nèi)皮下。白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密粘附后，在趨化因子作用下，穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞間隙到達(dá)炎癥區(qū)域[19]。同時(shí)激活的白細(xì)胞釋放各種蛋白酶、氧自由基和細(xì)胞因子，損傷肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮[20]，最終導(dǎo)致ALI。

黃芪味甘性溫，歸肺、脾經(jīng)，是一種重要的補(bǔ)氣中藥。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療第7天血清TNF-α、IL-6和ICAM-1、VCAM-1水平均明顯降低，黃芪組更明顯。治療第14天，黃芪組上述指標(biāo)水平進(jìn)一步降低，表明黃芪注射液可有效降低ALI患者TNF-α、IL-6和ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)。因此，我們推測(cè)黃芪注射液能有效保護(hù)ALI患者的肺組織，其機(jī)制可能與其能下調(diào)患者血清TNF-α、IL-6、VCAM-1、ICAM-1的表達(dá)，從而抑制白細(xì)胞在肺組織內(nèi)的浸潤(rùn)及保護(hù)體內(nèi)抗氧化物質(zhì)的損耗有關(guān)。