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        新疆漢族人群MIF 共受體CD44 基因rs13347 多態(tài)性與急性冠脈綜合征的相關(guān)性探討

        2021-01-12 09:08:36張金宇趙倩門莉陳清杰楊毅寧通訊作者
        醫(yī)藥前沿 2020年27期
        關(guān)鍵詞:等位基因脂蛋白多態(tài)性

        張金宇 趙倩 門莉 陳清杰 楊毅寧(通訊作者)

        (1 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科 新疆 烏魯木齊 830054)

        (2 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心 新疆 烏魯木齊 830054)

        目前我國(guó)心血管病引起的死亡排在總死亡原因前列[1],而急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是冠心病(coronary artery disease,CAD)的一種重要類型,其病死率居心血管疾病死亡之首,已成為當(dāng)今危害人類生命健康的“頭號(hào)殺手”[2]。ACS 相關(guān)病情發(fā)展過(guò)程都有炎癥反應(yīng)的伴隨[3],而巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitor factor,MIF)是第一個(gè)被認(rèn)為是慢性炎癥和自身免疫性疾病重要介質(zhì)的細(xì)胞因子[4]。MIF 表達(dá)增加可以介導(dǎo)炎癥細(xì)胞的生成且MIF 是重要的促炎性因子和趨化因子,它可起到讓巨噬細(xì)胞等炎癥免疫細(xì)胞聚集于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊處進(jìn)而引起相關(guān)的炎癥反應(yīng)[5]。MIF 通過(guò)CD44/CD74 共受體從而發(fā)揮抑制巨噬細(xì)胞凋亡及促進(jìn)炎癥相關(guān)作用,CD44 基因編碼在人類第11 號(hào)染色體短臂上,由19個(gè)內(nèi)含子和20 個(gè)外顯子構(gòu)成[6]。CD44 作為多種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子的受體,擁有細(xì)胞內(nèi)、外和跨膜結(jié)構(gòu)域,屬于跨膜糖蛋白的一種。

        目前,CD44 rs13347 基因多態(tài)性與ACS 相關(guān)性的研究并不多,我們以測(cè)定單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)相關(guān)分型的方法,研究新疆漢族人群CD44 rs13347 基因多態(tài)性與ACS 的關(guān)系,更全面了解冠心病發(fā)生發(fā)展中相關(guān)基因所發(fā)揮的作用,為未來(lái)冠心病個(gè)體治療奠定基礎(chǔ)。

        1.資料與方法

        1.1 一般資料

        采用病例-對(duì)照研究的方法。納入人群均為2016 年1 月—2019 年12 月在我院住院患者。病例組納入標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織及中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)ACS 的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡≥18 歲;(3)癥狀發(fā)生至入院時(shí)間≤12h;(4)接受急診冠脈造影+PCI 治療;(5)簽署知情同意書;ACS 組主要包括ST段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛三類人群。共納入病例組580 例,男性397 例,女性183 例,平均年齡(57.57±11.50)歲。

        對(duì)照組選自同期因胸痛來(lái)我院行冠脈造影術(shù)并提示未見冠脈狹窄未診斷冠心病的患者,均為漢族人群,納入標(biāo)準(zhǔn)為:根據(jù)我院心臟中心行冠脈造影無(wú)異常的患者中,從中篩選年齡、性別均與病例組相匹配,通過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟∈吩儐?wèn)、查體、心電圖、心超檢查及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,對(duì)照組共計(jì)508 例,男性339 例,女性169 例,平均年齡(57.09±10.00)歲。

        病例組及對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn):臨床資料或者血樣不全者,或同時(shí)患有主動(dòng)脈夾層、繼發(fā)性高血壓、免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病、先心病、風(fēng)心病、心臟瓣膜病、慢性炎癥性疾病、多器官功能衰竭及病史描述不清及精神狀態(tài)異常不能配合者予以排除。

        1.2 采 集血樣、血生化指標(biāo)檢測(cè)及DNA 抽提

        研究對(duì)象空腹禁食12h 以上,抽取靜脈血6mL,血液生化指標(biāo)均由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心統(tǒng)一檢測(cè)。DNA的提取采用全血基因組提取試劑盒(天根生化有限公司生產(chǎn)),按照說(shuō)明書步驟提取外周靜脈血DNA。

        1.3 基因分型

        本實(shí)驗(yàn)采用上海天昊生物科技有限公司的SNPscanTM 多重SNP 分型試劑盒進(jìn)行分型。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        數(shù)據(jù)采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理,計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示,行χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,行t 檢驗(yàn),P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2.結(jié)果

        2.1 兩組一般資料及血生化指標(biāo)的比較

        病例組和對(duì)照組在性別、年齡構(gòu)成上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病例組和對(duì)照組體重指數(shù)(BMI)、飲酒無(wú)顯著差異(P>0.05),病例組白細(xì)胞、血小板、肌酐、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高血壓、糖尿病、吸煙高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05),對(duì)照組高密度脂蛋白高于病例組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05),見表l。

        表1 兩組一般資料及血生化指標(biāo)比較(±s)

        表1 兩組一般資料及血生化指標(biāo)比較(±s)

        注:BMI:體重指數(shù);WBC:白細(xì)胞;PLT:血小板;Cr:肌酐;TG:甘油三酯;TC:總膽固醇;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇

        2.2 Hardy-Weinberg 平衡檢驗(yàn)

        病例組和對(duì)照組CD44 基因rs13347 基因型分布均符合Hardy-Weinberg 平衡,P >0.05,具有群體代表性。

        2.3 病例組和對(duì)照組兩組基因型和等位基因頻率分布

        rs13347 三種基因型在病例組人群中的分布頻率分別為:CC 型41.03%,CT 型48.10%,TT 型10.86%;在對(duì)照組人群中的分布頻率分別為:CC 型48.23%,CT 型44.09%,TT 型7.68%,TT基因型在病例組中的分布頻率顯著高于對(duì)照組,兩組基因型分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030)。Rs13347 位點(diǎn)C、T 等位基因在病例組人群中的分布頻率分別為:C 等位基因65.1%,T 等位基因34.9%,在對(duì)照組人群中的分布頻率分別為:C 等位基因70.3%,T 等位基因29.7%,兩組等位基因分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)。

        2.4 多因素回歸分析

        為了剔除混雜因素的干擾,采用非條件Logistic 回歸分析,將是否為ACS 作為因變量,性別(1=男性,2=女性)、年齡(歲)、高密度脂蛋白(mmol/L)、低密度脂蛋白(mmol/L)、高血壓(0=未患高血壓,1=患高血壓)、糖尿?。?=未患糖尿病,1=患糖尿病)、吸煙(0=不吸煙,1=吸煙)及rs13347 多態(tài)性為自變量,rs13347 基因多態(tài)性仍和ACS 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),攜帶TT 基因型vs CT 基因型vs CC 基因型患ACS 風(fēng)險(xiǎn)高1.384 倍,(OR=1.384,95% CI=1.126 ~1.702,P=0.002),見表2。

        表2 CD44 基因rs13347 多態(tài)性與急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)性的關(guān)系

        3.討論

        心血管疾病,尤其是冠心病已成為危害人類健康的主要?dú)⑹?,在我?guó)乃至全世界已成為成年人發(fā)病和死亡的重要原因。ACS 是一種多因素疾病,除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素外,遺傳基因的變異也被認(rèn)為是一種重要的發(fā)病機(jī)制。

        MIF 作為有效的促炎細(xì)胞因子和趨化因子在多種炎性疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,如敗血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化[7-9]。分泌至細(xì)胞外的MIF 與其細(xì)胞膜受體CD74 結(jié)合,并與細(xì)胞內(nèi)的糖原蛋白受體CD44 相互作用,激活Src-家族蛋白激酶以及下游信號(hào)通路[10-11]。

        針對(duì)新疆漢族人群,進(jìn)行病例對(duì)照研究,探究CD44 rs13347 基因多態(tài)性與ACS 相關(guān)性。我們的研究先對(duì)人群進(jìn)行Hardy-Weinberg 平衡,說(shuō)明群體基因遺傳平衡。在病例組和對(duì)照組兩組年齡及性別構(gòu)成比匹配,統(tǒng)計(jì)學(xué)分別為P=0.516,P=0.470。分析相關(guān)因素,結(jié)果顯示白細(xì)胞、血小板、肌酐、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高血壓、糖尿病、吸煙史均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P <0.05),其中高密度脂蛋白為對(duì)照組高,其余為病例組高于對(duì)照組(P <0.05)。為分析CD44 rs13347 基因多態(tài)性與ACS 有關(guān)聯(lián)。Logistic 回歸分析在調(diào)整了相關(guān)混雜因素后,攜帶TT 基因型vs CT 基因型vs CC 基因型患急性冠脈綜合征風(fēng)險(xiǎn)高1.384 倍(OR=1.384,95% CI=1.126 ~1.702,P=0.002),說(shuō)明MIF 共受體CD44 基因rs13347 位點(diǎn)TT 基因型及T 等位基因可能增加新疆漢族人群急性冠脈綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

        綜述所述,CD44 基因多態(tài)性與新疆漢族人群ACS 的相關(guān)性研究,在未來(lái)的治療中,也許可以作為調(diào)控MIF-CD44/CD74 通路而減少炎癥反應(yīng)從而減少ACS 的風(fēng)險(xiǎn)的奠基。但納入女性樣本量略小,后續(xù)應(yīng)加大女性ACS 患者樣本量,進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)果,指導(dǎo)臨床。

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