郭宇弘，曹峰

(貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002)

0 引言

抑郁癥是一種由多種原因引起的以持續(xù)心境低落為主要特征的一類臨床常見(jiàn)的精神疾患[1]，患病率很高。據(jù)世界衛(wèi)生組織的調(diào)查報(bào)告顯示，全世界目前大約有3.5億人患有抑郁癥[2]，并且呈不斷上升趨勢(shì)。這一趨勢(shì)可能與社會(huì)因素、環(huán)境因素及胃腸道菌群改變等有關(guān)。抑郁癥的遷延不愈和反復(fù)發(fā)作對(duì)預(yù)后有著負(fù)面影響，這不僅成為全球疾病負(fù)擔(dān)的重要原因，也會(huì)出現(xiàn)一些精神疾病的合并癥[3]。抑郁癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通常認(rèn)為與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)異常、炎性因子激活和神經(jīng)遞質(zhì)減少等因素有關(guān)[4]。H.pylori是引起胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌等消化系統(tǒng)疾病的致病菌。有研究顯示H.pylori感染可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥相關(guān)機(jī)制進(jìn)而影響情緒及大腦活動(dòng)。本文就H.pylori感染與抑郁癥的關(guān)系及其潛在可能機(jī)制作一概述。

1 H.pylori流行病學(xué)

H.pylori是臨床上常見(jiàn)的致病菌之一。有研究指出，慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生、發(fā)展與H.pylori感染密切相關(guān)[5]。世界范圍的內(nèi)H.pylori感染分布廣泛，據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界患病率達(dá)20%～80%[6]，而我國(guó)的平均感染率已達(dá)到56%[7]。

H.pylori屬革蘭陰性菌，表現(xiàn)為單級(jí)、多鞭毛、螺旋彎曲狀，是定植在胃黏膜上皮表面和粘膜間層之間的微需氧細(xì)菌，主要通過(guò)消化道傳播。一般情況下，胃能夠分泌胃酸、胃蛋白酶等方式實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)。感染H.pylori后，其會(huì)借助一側(cè)鞭毛提供動(dòng)力穿過(guò)黏膜層進(jìn)入胃部，并通過(guò)黏附素與上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，避免了隨胃部蠕動(dòng)而被排出；另一方面H.pylori所富含的尿素酶，可以水解產(chǎn)生氨，形成保護(hù)層，抵抗胃酸侵蝕，并且能夠改變胃內(nèi)的高酸環(huán)境。其次H.pylori在胃內(nèi)定植后會(huì)釋放相關(guān)毒素，如細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(CagA)、空泡毒素A(VacA)等。CagA通過(guò)影響胃上皮細(xì)胞的基底形成、細(xì)胞骨架變化、細(xì)胞的增殖以及刺激胃上皮細(xì)胞分泌白介素8(IL-8)等影響宿主細(xì)胞[8]；VacA作為一種分泌蛋白，能與肥大細(xì)胞結(jié)合進(jìn)而誘導(dǎo)炎性因子的釋放，加重胃黏膜損傷。這些都是H.pylori能夠定植于胃內(nèi)的條件。

2 抑郁癥發(fā)病機(jī)制

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸異常

研究提示，機(jī)體內(nèi)菌群能在下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的發(fā)育和調(diào)控中發(fā)揮重要作用。通常抑郁癥患者都伴隨有HPA軸的功能亢進(jìn)和外周血皮質(zhì)醇的上升。當(dāng)外界應(yīng)激刺激大腦時(shí)，皮層向下丘腦傳遞信號(hào)，HPA軸增加皮質(zhì)醇濃度以及腦脊液中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素。通常情況下，應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)糖皮質(zhì)激素一過(guò)性增高，但長(zhǎng)期反復(fù)的應(yīng)激會(huì)使機(jī)體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素保持在較高的水平。海馬神經(jīng)前體細(xì)胞富含糖皮質(zhì)激素的受體。因此較高水平的糖皮質(zhì)激素會(huì)損傷海馬神經(jīng)，導(dǎo)致海馬區(qū)的縮小。機(jī)體伴隨著HPA軸的改變，損傷海馬細(xì)胞而出現(xiàn)情緒低落等抑郁狀態(tài)。

2.2 炎性因子激活

細(xì)胞因子通過(guò)自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌發(fā)揮作用，在創(chuàng)傷、免疫和感染過(guò)程中被激活。細(xì)胞因子具有傳遞細(xì)胞間信息、參與體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡和修復(fù)受損組織的作用。根據(jù)細(xì)胞因子的作用機(jī)制，可被分為促炎性因子和抗炎性因子，前者包括IL-1、IL-6、TNF-α等，后者有IL-3、IL-4、IL-10等。炎性因子在生理狀態(tài)下可促進(jìn)神經(jīng)的形成，而在過(guò)度的炎癥應(yīng)激狀態(tài)下，反而會(huì)破壞神經(jīng)的形成、影響神經(jīng)元的正常功能[9]。IL-1、IL-6及 TNF-α等炎性因子主要是通過(guò)氧化應(yīng)激、萎縮、興奮性毒性等導(dǎo)致神經(jīng)元的功能異常[10]。研究表明[11]增加炎癥所產(chǎn)生的細(xì)胞因子，如L-6及TNF-α和IFN-γ，可能會(huì)活化吲哚胺-2，3-脫氧酶；而糖皮質(zhì)激素會(huì)引起氨酸-2，3-雙加氧酶的活化。作為5-HT前體的吲哚胺-2，3-脫氧酶和色氨酸-2，3-雙加氧酶在炎癥因子的影響下，限制了5-HT的形成，進(jìn)而降低了人體快感。細(xì)胞因子之間通過(guò)相互作用，調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，影響氧化應(yīng)激、神經(jīng)凋亡等，進(jìn)而影響抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)分泌異常

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細(xì)胞之間的交流使者，在個(gè)體心理和行為中起著重要作用。抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展與神經(jīng)遞質(zhì)的異常密切相關(guān)[12]。傳統(tǒng)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)假說(shuō)認(rèn)為，BDNF是神經(jīng)生長(zhǎng)的重要調(diào)節(jié)因子，BDNF的水平降低和神經(jīng)細(xì)胞凋亡的增加都可引起抑郁癥狀。抗抑郁治療通過(guò)增加腦內(nèi)BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和生長(zhǎng)因子的含量、減少海馬神經(jīng)元的凋亡，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)，達(dá)到改善認(rèn)知和情緒的目的[13]。

3 H.pylori感染對(duì)抑郁癥的影響

人類胃腸道含有近100種對(duì)健康至關(guān)重要的細(xì)菌，這些微生物對(duì)免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育至關(guān)重要。胃腸道菌群通過(guò)自身及其代謝產(chǎn)物影響機(jī)體，反之機(jī)體也可通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等途徑調(diào)控胃腸道菌群，維持機(jī)體的內(nèi)外的動(dòng)態(tài)平衡，這種雙向調(diào)控的機(jī)制稱為微生物-腸-腦軸[14]。大量證據(jù)表明，胃腸道菌群通過(guò)免疫、下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經(jīng)遞質(zhì)三個(gè)方面調(diào)控情緒及大腦活動(dòng)[15]。研究表明，胃腸道菌群紊亂與情志疾病的發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，將抑郁癥患者糞便中的微生物植入無(wú)菌小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，小鼠出現(xiàn)抑郁樣癥狀[16,17]，進(jìn)一步表明胃腸道菌群的紊亂與抑郁之間存在聯(lián)系。并且在胃腸道中也發(fā)現(xiàn)許多參與大腦功能調(diào)控的神經(jīng)肽和神經(jīng)遞質(zhì)，如5-HT、NE、CO、DA等。研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道菌群可以通過(guò)直接改變神經(jīng)遞質(zhì)的水平，從而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生影響。

H.pylori作為胃腸道的一種常見(jiàn)致病菌，對(duì)胃腸道微生物群和其穩(wěn)態(tài)的影響起很大作用。有研究證明H.pylori的感染可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥相關(guān)機(jī)制和介質(zhì)，如各種細(xì)胞因子和趨化因子的合成，這可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)退行性變產(chǎn)生影響，進(jìn)一步發(fā)揮調(diào)控行為、情緒、抑郁癥狀和認(rèn)知能力的作用。

張成[18]在120例功能性胃腸病患者和120例健康人群的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，功能性胃腸病患者的抑郁、焦慮發(fā)生率較高，且其胃腸道癥狀嚴(yán)重程度與抑郁、焦慮程度有關(guān)。這說(shuō)明慢性胃腸疾病與焦慮和(或)抑郁狀態(tài)直接相關(guān)。張燕等[19]對(duì)235例慢性非萎縮性胃炎的患者進(jìn)行調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，伴有焦慮和(或)抑郁情緒患者的H.pylori陽(yáng)性率明顯高于無(wú)焦慮、抑郁的患者。這說(shuō)明H.pylori感染與焦慮抑郁情緒之間存在一定的聯(lián)系；劉茂霞等在對(duì)132例Hp陽(yáng)性慢性萎縮性胃炎伴焦慮抑郁患者研究中發(fā)現(xiàn)[20]，對(duì)采用常規(guī)四聯(lián)療法聯(lián)合益生菌治療方案的患者其漢密爾頓焦慮量表評(píng)分(hamilton anxiety scale，HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale，HAMD)評(píng)分明顯低于采用常規(guī)四聯(lián)療法。初步證明幽門螺旋桿菌感染與抑郁癥之間有一定的相關(guān)性。研究報(bào)道各種消化系統(tǒng)疾病與焦慮抑郁情緒密切相關(guān)，因而關(guān)注胃腸病患者的心理狀態(tài)是非常必要。

H.pylori感染可能導(dǎo)致或加重抑郁狀態(tài)甚至出現(xiàn)抑郁癥的機(jī)制目前尚不明確。曾有報(bào)道發(fā)現(xiàn)H.pylori感染引起胃腸道菌群正常生理狀態(tài)改變，是通過(guò)迷走神經(jīng)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變[21]。研究證明細(xì)胞因子可以通過(guò)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸影響神經(jīng)可塑性等方面誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生。H.pylori感染導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)被激活、細(xì)胞因子釋放，某些細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6等)和腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平升高，導(dǎo)致HPA軸的異常活動(dòng)，進(jìn)而機(jī)體出現(xiàn)了抑郁癥狀[22]。研究顯示感染H.pylori后，其釋放神經(jīng)毒性導(dǎo)致神經(jīng)元炎癥，引起腦腸軸異常，出現(xiàn)負(fù)面情緒[23]。前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得以證實(shí)。在感染H.pylori后，小鼠腦組織中的5-HT、GABA含量減少，治療后二者含量升高，證明H.pylori感染與精神情緒有一定的關(guān)系。神經(jīng)內(nèi)分泌可導(dǎo)致雌性大鼠出現(xiàn)類似抑郁的行為，提示胃腸道可以通過(guò)腦腸軸影響大腦功能，并且誘導(dǎo)行為心理發(fā)生變化，故推測(cè)H.pylori感染是通過(guò)引起胃內(nèi)炎癥進(jìn)而使機(jī)體產(chǎn)生抑郁情緒[24]。

綜上所述，諸多流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究提示胃腸道菌群與抑郁癥之間存在聯(lián)系。H.pylori作為常見(jiàn)的致病菌，其通過(guò)內(nèi)環(huán)境和神經(jīng)反饋等作用導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。H.pylori感染后機(jī)體的變化與抑郁癥的變化基本相似，臨床上H.pylori陽(yáng)性的患者出現(xiàn)抑郁狀態(tài)在十分常見(jiàn)，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)范疇尚未被探討和研究。H.pylori感染是否足以使抑郁癥發(fā)病目前尚不可知，仍有待進(jìn)行。