胡超，胡素穎

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院專碩研究生規(guī)培基地，安徽 蕪湖；2.蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院，安徽 蕪湖）

0 引言

橋本甲狀腺炎（Hashimoto's Thyroiditis，HT）又稱橋本病或慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是一種慢性自身免疫性甲狀腺炎癥[1]。典型的臨床表現(xiàn)為甲狀腺的彌漫性腫大及甲狀腺自身抗體滴度的顯著提高[2]。本病常好發(fā)于30 到60 歲的女性人群中，男女比例約為1 比7[3]。近些年來(lái)在我國(guó)，HT 的發(fā)病率有明顯升高的趨勢(shì)[4]。目前關(guān)于HT 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，學(xué)者普遍認(rèn)為是與遺傳、自身免疫、環(huán)境等多種因素有關(guān)[5]。中醫(yī)關(guān)于甲狀腺疾病的記載可以追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，橋本甲狀腺炎大多數(shù)醫(yī)家將其歸類于中醫(yī)“癭病”或“癭瘤”的范疇。關(guān)于“癭瘤”的中醫(yī)病機(jī)，《外科正宗·癭瘤論》認(rèn)為“夫人生癭瘤之癥，非陰陽(yáng)正氣結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣、痰滯而成”[6]。中醫(yī)治療橋本病采用辨證論治，張?zhí)m教授將HT 分為前、中、后三期，初期為肝氣郁結(jié)型, 治疏肝理氣、清熱瀉火，方選柴胡疏肝散加減；中期為肝郁脾虛型，治宜疏肝健脾、理氣化痰、軟堅(jiān)散結(jié)，方用逍遙散加減；后期為脾腎陽(yáng)虛型，宜溫補(bǔ)脾腎、化痰軟堅(jiān)散結(jié)，方選真武湯或?qū)嵠嫾訙p[7]。近些年來(lái)，許多醫(yī)家采取中西醫(yī)結(jié)合的方法，治療橋本氏甲狀腺取得了更好的療效。邢儀霞[8]等用越鞠湯聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎伴甲狀腺功能減退的患者，在改善甲狀腺功能、中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于單獨(dú)西藥組。趙鐵錚[9]等用小金膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本甲狀腺炎伴結(jié)節(jié)的患者，治療有效率為90.32%，比單獨(dú)使用左甲狀腺素鈉片治療有效率高35.48%。顏廷強(qiáng)[10]用逍遙散聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療橋本伴甲減的患者，比對(duì)照組更有效提升血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）的水平，降低血清促甲狀腺激素（TSH）的水平。本文旨在搜集近年來(lái)中成藥聯(lián)合西藥治療橋本甲狀腺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta 分析，分析中成藥聯(lián)合西藥治療橋本甲狀腺炎的療效和安全性，為臨床治療HT 提供思路和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

利用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)。查找從2016 年至今發(fā)表的所有橋本甲狀腺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)。以維普網(wǎng)為例，檢索式為：(((隨機(jī)) OR (隨機(jī)對(duì)照) OR ("隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(主題)"[不加權(quán):擴(kuò)展])) AND ((慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎) OR (慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎) OR (自身免疫性甲狀腺炎) OR (橋本氏甲狀腺炎) OR ("橋本病"[不加權(quán):擴(kuò)展]))) AND 2016-2020[日期]。語(yǔ)種為中文。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

所有納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合橋本甲狀腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)①甲狀腺腫而質(zhì)地堅(jiān)硬或伴結(jié)節(jié)②甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）及抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）滴度長(zhǎng)期升高[11]。干預(yù)措施：對(duì)照組均采用優(yōu)甲樂或左甲狀腺素鈉片治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用中成藥進(jìn)行治療，治療時(shí)間不小于4 周。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，或隨機(jī)對(duì)照動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；②療效評(píng)價(jià)只包含臨床癥狀或者實(shí)驗(yàn)室檢查其中一項(xiàng)；③治療組除了中成藥加左甲狀腺素鈉片/優(yōu)甲樂治療外還使用了其他藥物治療，對(duì)照組患者除了服用左甲狀腺素鈉片/優(yōu)甲樂外的其他藥物治療。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率[（痊愈+顯效+有效）/總數(shù)×100%]，次要結(jié)局指標(biāo)包括：不良反應(yīng)發(fā)生情況,甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體滴度的變化。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由 2 名評(píng)價(jià)員獨(dú)立依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)以及Jadad質(zhì)量評(píng)分篩選出可能符合要求的文獻(xiàn)，意見一致者納入，有意見不一致的另請(qǐng)一名專家進(jìn)行判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用ReviewManager5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，計(jì)量資料采用標(biāo)化均數(shù)(SMD)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P＜0.1 表示具有異質(zhì)性，P＞0.1 表示具有同質(zhì)性)，若具有同質(zhì)性選擇固定效應(yīng)模型，有異質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步查找出從2016 年至今發(fā)表的所有橋本甲狀腺炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)共1111 篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后得到486 篇，通過(guò)閱讀摘要排除動(dòng)物試驗(yàn)，綜述類文章及研究?jī)?nèi)容不符合的文獻(xiàn)初篩出文獻(xiàn)共計(jì)96 篇，閱讀全文后排除試驗(yàn)不嚴(yán)謹(jǐn)、有較大便宜風(fēng)險(xiǎn)或結(jié)局指標(biāo)不一致的文獻(xiàn)最終納入8 篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量

采用Jadad 質(zhì)量評(píng)分表對(duì)納入8 篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中一篇胡錕[14]為高質(zhì)量文獻(xiàn)。見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

表2 納入文獻(xiàn)的Jadad 評(píng)分量表

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 療效

治療組VS 對(duì)照組治療橋本甲狀腺炎總有效率的對(duì)比。分析8 篇文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢測(cè)提示不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明：治療組的總有效率高于治療組[OR=3.59，95%CI(2.39，5.38)，P＜0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析結(jié)果見圖2。

圖2 治療組vs 對(duì)照組總有效率比較的Meta 分析森林圖

2.4.2 安全性的比較

治療組VS 對(duì)照組治療橋本甲狀腺炎安全性的對(duì)比。共有三篇文獻(xiàn)提到了不良反應(yīng)事件的發(fā)生，異質(zhì)性檢測(cè)提示，各研究間具有同質(zhì)性(P=0.65，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明：治療組的總有效率高于治療組[OR=0.66，95%CI(0.45，0.96)，P=0.03]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,Meta 分析森林圖見圖3。

圖3 治療組VS 對(duì)照組安全性比較的Meta 分析森林圖

2.4.3 治療組和對(duì)照組在改善TPOAB 方面的比較

一共納入6 篇文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示具有異質(zhì)性[P＜0.00001，I2=81%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示SMD 為-1.57，95%可信區(qū)間為（-2.06，-1.08），表明治療組治療HT 在降低TPOAB 滴度方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（Z=6.24，P＜0.00001）。Meta 分析結(jié)果見圖4。

圖4 治療組VS 對(duì)照組改善TPOAB 比較的Meta 分析森林圖

2.4.4 治療組和對(duì)照組在改善TgAB 方面的比較

一共納入7 篇文獻(xiàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示具有異質(zhì)性[P＜0.00001，I2=97%]，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示SMD 為-3.07，95%可信區(qū)間為（-4.28，-1.86），表明治療組治療HT 在降低TgAB 滴度方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（Z=4.96，P＜0.00001）。Meta 分析結(jié)果見圖5。

圖5 治療組VS 對(duì)照組改善TgAB 比較的Meta 分析森林圖

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

運(yùn)用漏斗圖分析臨床總有效率的偏倚情況，圖中顯示數(shù)據(jù)基本對(duì)稱，表明納入研究的文獻(xiàn)不存在偏倚，可信度較高(見圖6)。

圖6 漏斗圖

3 討論

橋本甲狀腺炎是臨床上最常見的甲狀腺疾病之一。橋本甲狀腺炎的病理變化為甲狀腺?gòu)V泛性破壞，萎縮，光鏡下可見大量淋巴細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴濾泡形成和纖維組織增生[20]。橋本甲狀腺炎作為一種器官自身免疫性疾病，特征是存在甲狀腺自身抗體TPOAb 和TgAb。TPOAb 可以通過(guò)抗體和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用破壞正常的甲狀腺組織，在HT 的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用[21]。因此，如何降低橋本患者的甲狀腺自身抗體濃度十分重要。目前西醫(yī)尚無(wú)針對(duì)病因的治療，主要是根據(jù)患者的甲狀腺腫程度等臨床表現(xiàn)和甲狀腺功能對(duì)癥治療[22]。中成藥聯(lián)合西藥在降低橋本患者的甲狀腺自身抗體濃度方面顯示出了更好的療效。

通過(guò)檢索大量文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)中成藥治療“癭病”以虛實(shí)辨證為主，結(jié)合病因病機(jī)分證論治?！鞍`病”的病因主要是情致內(nèi)傷，飲食水土失宜?；颊唛L(zhǎng)期憂思郁悶，氣機(jī)郁滯，肝氣失于調(diào)達(dá)。氣機(jī)郁滯，升降不利，故情志異常；津凝痰聚，血脈瘀阻，故頸部腫大堅(jiān)韌。辨證為氣滯血瘀證，治法多為理氣活血，化痰消癭。例如胡琨[14]所用小金膠囊源于《外科證治全生集》收錄的小金丹，功效活血消腫，散結(jié)化痰，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明其能夠增強(qiáng) NK 細(xì)胞殺傷活性和巨噬細(xì)胞吞噬功能,具有免疫增強(qiáng)，消除炎癥反應(yīng)的作用[23]。汪天翔[15]所用夏枯草膠囊源于《證治準(zhǔn)繩》，功效清熱瀉火，散結(jié)消腫，現(xiàn)代藥理證明夏枯草膠囊可以顯著降低HT 患者體內(nèi)的IL-17 細(xì)胞因子水平，IL-17 細(xì)胞因子可以直接促進(jìn)炎癥因子的釋放，并使中心粒細(xì)胞和T 細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生[24]?！鞍`病”初起為實(shí)證，氣滯、血瘀、痰凝壅結(jié)于頸前是“癭病”的基本病機(jī)，三者合而為患。病久則因?qū)嵵绿?，尤以氣虛為主。脾氣不足，水谷不化，氣機(jī)不暢，故食少納呆；氣血生化乏源，不能沖達(dá)四肢，機(jī)體失養(yǎng)，則四肢乏力；腎氣不足，陽(yáng)氣虛弱，不能溫煦全身，則畏寒肢冷。辨證為脾腎陽(yáng)虛證，治法多為溫補(bǔ)脾腎，散結(jié)消癭。如楊立娜[13]所用百令膠囊是冬蟲夏草制劑，冬蟲夏草中含有腺苷、蟲草多糖、氨基酸、蟲草酸、蟲草多鈦等多種活性成分，現(xiàn)代藥理學(xué)證明冬蟲夏草中的多糖具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用[25]，可以改善HT 患者的自身免疫反應(yīng)。

本研究檢索了自2016 年以來(lái)到2020 年所有有關(guān)中成藥聯(lián)合西藥治療橋本甲狀腺炎的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，通過(guò)Meta分析，結(jié)果顯示中成藥加西藥治療組的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組；且中成藥能夠降低不良反應(yīng)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體滴度和甲狀腺球蛋白抗體滴度，說(shuō)明中成藥結(jié)合西藥治療HT 能夠提高療效且安全性良好。但本次Meta 分析所納入的研究文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量參差不齊，僅一篇文章Jadad 評(píng)分為高質(zhì)量文章，其余均為低質(zhì)量文章；所納入研究的樣本量過(guò)少，中成藥聯(lián)合西藥治療橋本甲狀腺炎在療程上長(zhǎng)短不一，對(duì)照組使用藥物非同一廠家生產(chǎn)；所納入研究中僅有1 個(gè)研究提及了盲法，且未具體描述。因此中成藥聯(lián)合西藥治療橋本甲狀腺炎尚需更多大樣本、高質(zhì)量、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證，為中成藥聯(lián)合西藥治療HT提供更可信的數(shù)據(jù)支持和理論依據(jù)。