邱磊 楊銘 張少言 薛玲娜 田黎明 李翠 吳顯偉 鹿振輝 吳定中

支氣管擴張癥是一種常見但長期被忽視的慢性氣道疾病，是由各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，并導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、大量膿性痰、反復(fù)胸部感染及偶發(fā)咯血，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來巨大的社會和經(jīng)濟負擔[1-3]。中醫(yī)辨證論治(簡稱“中醫(yī)辨治”)支氣管擴張癥主要屬于“肺痿”“咳嗽”“肺癰”“咯血”等范疇，其證候要素以痰、熱、氣虛、濕為主，多涉及肺脾兩臟，常見證候包括痰熱壅肺證、痰濕阻肺證、肺脾氣虛證等[4]。大量臨床研究表明，中醫(yī)藥治療支氣管擴張在改善患者臨床癥狀、減少急性發(fā)作次數(shù)、改善肺功能、減輕炎癥反應(yīng)和提高免疫功能等方面具有特色和優(yōu)勢[5]。但目前對于支氣管擴張中醫(yī)辨治的方藥缺少共識，亟需進一步凝練、總結(jié)規(guī)律，以提升臨床辨治療效。筆者在文獻閱讀復(fù)習的基礎(chǔ)上，通過數(shù)據(jù)挖掘方法分析中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療支氣管擴張的臨床研究文獻，旨在挖掘和總結(jié)支氣管擴張癥的中醫(yī)組方用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)臨證辨治提供參考。

資料和方法

一、文獻選擇標準

文獻納入標準：(1)研究對象為支氣管擴張癥患者；(2)采用中藥復(fù)方(湯劑或中成藥，注射液除外)作為干預(yù)措施的臨床研究文獻，包括回顧性臨床觀察、回顧性病例系列研究、單病例隨機對照試驗和隨機對照試驗；(3)文獻中描述中藥復(fù)方的藥物組成；(4)研究病例樣本量≥10。

文獻排除標準：(1)綜述、基礎(chǔ)研究、學(xué)位論文、會議論文4種文獻類型予以排除；(2)前后對照療效評估不明確的文獻排除；(3)檢索結(jié)果中一稿多投者記作有效文獻1篇；(4)排除復(fù)方組成不完善的文獻。

二、文獻檢索、篩選和建庫

1.文獻檢索及結(jié)果：文獻檢索遵循如下策略：(1)檢索數(shù)據(jù)庫為知網(wǎng)、萬方和維普；(2)以支氣管擴張癥、支氣管擴張、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合為關(guān)鍵詞；(3)檢索學(xué)科為醫(yī)藥衛(wèi)生，檢索字段包括篇名、關(guān)鍵詞和摘要；(4)檢索時間跨度為：建庫之日至2020年7月31日。2名中醫(yī)師分別獨立檢索3個數(shù)據(jù)庫，交叉核對，文獻檢索結(jié)果為：知網(wǎng)1001篇；維普789篇；萬方965篇，合并去重后共計1056篇。

2.數(shù)據(jù)篩選及建庫：使用Note Express軟件進行文獻管理，剔除重復(fù)文獻，按納入和排除標準取舍，兩人獨立完成，交叉比對并剔除訛誤信息，最終篩選出110篇文獻，累計錄入141首中藥復(fù)方數(shù)據(jù)。采用SPSS 21.0軟件建立文獻數(shù)據(jù)庫，內(nèi)容包括：(1)文獻信息：文獻題名、作者、期刊、年卷期等；(2)臨床信息：患者例數(shù)、中醫(yī)證候、治療原則、處方、組成等。

三、數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理

參照《中華人民共和國藥典(2020年版 一部)》[6]對中藥名稱進行規(guī)范，防止異名同藥，如“瓜蔞仁”規(guī)范為“瓜蔞子”，“杏仁”規(guī)范為“苦杏仁”，“蘇子”規(guī)范為“紫蘇子”，“生地”規(guī)范為“生地黃”，其他與此相仿。中藥分類參照全國高等中醫(yī)藥院校“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并對中藥使用頻次進行統(tǒng)計，對使用頻次≥15的中藥進行系統(tǒng)聚類分析。使用SPSS Modeler 18.0軟件進行中藥關(guān)聯(lián)分析，關(guān)聯(lián)分析方法采用關(guān)聯(lián)規(guī)則(Apriori)算法[8]。

結(jié) 果

一、中藥復(fù)方的總體特征

涉及治療支氣管擴張癥的中藥復(fù)方共141首，總共涉及中藥209味，累計使用頻次為1566次。在209味中藥里，每味中藥至少使用1次，最多使用69次。使用頻次≥15的28種中藥的總頻次為1144次，占全部中藥使用頻次的73.05%(1144/1566)。

二、單味中藥使用頻次和頻率

單味中藥使用頻次≥15有28味，見表1。

三、中藥的種類分析

對209味中藥進行分類，共涉及亞類中藥34種，主要集中在補益藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、止血藥、利水滲濕藥和活血藥。補益藥主要包括補氣藥(甘草、黨參、黃芪、白術(shù))和補陰藥(麥冬、百合)；清熱藥包括清氣分熱藥(蘆根)、清熱解毒藥(魚腥草、青黛、梔子、金蕎麥)、清熱涼血藥(生地黃、玄參)和清熱燥濕藥(黃芩)；化痰止咳平喘藥包括清化熱痰藥(法半夏、桑白皮、冬瓜子、川貝母、浙貝母、海蛤殼)和止咳平喘藥(桔梗、苦杏仁)；止血藥涉及涼血止血藥、收斂止血藥和化瘀止血藥，其中以白茅根、仙鶴草最為常用；利水滲濕藥則主要是茯苓和薏苡仁。其中，累計使用頻次、頻率排名前20的中藥種類見表2。

四、中醫(yī)藥治療支氣管擴張癥的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

1. 二項關(guān)聯(lián)結(jié)果：基于關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，作以下篩選工作：(1)刪除前后項重復(fù)的藥對，如“茯苓-陳皮”和“陳皮-茯苓”等；(2)由于甘草頻次較高且作為佐使藥應(yīng)用，多數(shù)不認為有特殊配伍含義，為精簡藥對數(shù)量，故將部分包含甘草的組合刪除，如“甘草-陳皮”等。最終得出的二項關(guān)聯(lián)結(jié)果見表3(兩味中藥藥對)、表4(三味中藥藥對)。

2.關(guān)聯(lián)規(guī)則圖：對141首中藥復(fù)方中使用頻次排在前33位的中藥間的關(guān)聯(lián)性作可視化分析。關(guān)聯(lián)強度的可視化通過兩味中藥間的“鏈接”的粗細來體現(xiàn)?！版溄印倍x為A中藥和B中藥同時出現(xiàn)一個復(fù)方的頻次。對高于10的鏈接進行描繪。當鏈接<10時，則不描繪兩味中藥的連線；當鏈接≥10時，以“線條”展現(xiàn)兩味中藥之間的關(guān)聯(lián)性，線條越粗代表關(guān)聯(lián)性越強。如圖1所示。

表1 141首中藥復(fù)方中單味中藥(頻次≥15)使用頻次和頻率統(tǒng)計

表2 141首中藥復(fù)方治療支氣管擴張癥時不同種類中藥的使用頻次和頻率統(tǒng)計

表3 中藥復(fù)方治療支氣管擴張癥中兩味中藥藥對的二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果

表4 中藥復(fù)方治療支氣管擴張癥中三味中藥藥對的二項關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

注 圖中連線表示涉及的兩味中藥在同一個復(fù)方中出現(xiàn)的頻次，線條粗細與頻次高低呈正比

注 橫坐標為聚類重新標定距離(rescaled distance cluster combine)，是對中藥矩陣進行系統(tǒng)聚類分析后得出的每個類別的相對距離，用于分類。縱坐標為中藥名，數(shù)字為該中藥在矩陣中的唯一編號

五、治療支氣管擴張癥的中藥系統(tǒng)聚類

使用SPSS 21.0軟件對28味中藥(頻次≥15)進行系統(tǒng)聚類，對核心中藥進行分析和提取，據(jù)此對藥物進行分類，共得10類核心藥物組合。綜合考慮分類數(shù)量、合理性和臨床應(yīng)用指導(dǎo)價值等因素，經(jīng)由3名副主任醫(yī)師組成的評議小組審查后，決定剔除其中9種分類，保留符合臨床實踐特點的一組(包含7類)聚類結(jié)果。聚類結(jié)果見表5。

SPSS 21.0軟件同步生成聚類樹狀圖。縱坐標為中藥名，數(shù)字為該中藥在矩陣中的唯一編號，無單位。橫坐標為聚類重新標定距離(rescaled distance cluster combine)，是對中藥矩陣進行系統(tǒng)聚類分析后得出的每個類別的相對距離，便于比較不同類別的差異，其數(shù)值越大則分類數(shù)量越少，無單位。聚類樹狀圖見圖2。

討 論

原發(fā)支氣管擴張癥臨床中醫(yī)辨治較少見，常見繼發(fā)于細菌性肺炎、病毒感染、結(jié)核病和非結(jié)核分枝桿菌肺病、免疫功能缺陷等，有病程長、氣道/肺部結(jié)構(gòu)性破壞、進行性肺功能損傷等特點[1-3]，診治難度較大。中醫(yī)藥治療支氣管擴張癥強調(diào)整體觀和辨證論治，機制策略包括抗感染、免疫調(diào)控、促進肺組織損傷修復(fù)等多個維度[5]。傳統(tǒng)中醫(yī)處方多基于個人經(jīng)驗，用藥差異較大，更難以開展臨床研究進行驗證優(yōu)化?；谖墨I的數(shù)據(jù)挖掘優(yōu)勢在于匯總集體智慧、縮小復(fù)方范圍，削弱個人經(jīng)驗限制，定位到藥味精簡的核心處方/藥對，極大地聚焦了用藥靶向證候要素，結(jié)合相應(yīng)中藥的藥理研究成果，可初步把握復(fù)方中藥療效機制策略，為進一步明確中藥復(fù)方多效應(yīng)物質(zhì)、多途徑、多靶點作用機制提供重要基礎(chǔ)[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張癥臨床使用頻率較高(≥30%)的藥物有：甘草、黃芩、桔梗、茯苓、陳皮、薏苡仁。有研究發(fā)現(xiàn)，黃芩中的黃芩苷、黃芩素等成分對流感病毒、呼吸道合胞病毒、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等常見病原體有良好抑制作用，其機制可能包括影響核酸合成、干擾細胞壁合成、損傷胞漿膜、抑制TLR-4樣受體信號傳導(dǎo)途徑等[10-11]。梁仲遠[12]發(fā)現(xiàn)桔梗水提液是通過增加呼吸道黏膜分泌量的方式發(fā)揮祛痰作用。桔梗還被發(fā)現(xiàn)具有抗炎抑菌、肺損傷保護等作用[13]。茯苓能對抗不同實驗?zāi)Ｐ拖碌募甭匝装Y，其中多糖類、三萜類成分具有免疫調(diào)節(jié)作用[14]。陳皮被發(fā)現(xiàn)具有良好的祛痰、抗炎抑菌作用，其祛痰機制與桔梗相似[15]。動物實驗表明，薏苡仁可通過促進淋巴細胞增殖、激活巨噬細胞的吞噬功能，調(diào)節(jié)血清細胞因子水平等方式調(diào)節(jié)小鼠免疫功能[16]。茯苓和薏苡仁同奏健脾和滲濕之效，黃芩、桔梗、陳皮共取清肺排膿、化痰止咳之功。因此，上述五味中藥可作為支氣管擴張癥中醫(yī)辨治的核心藥物，但針對不同證型的靈活應(yīng)用有待通過體內(nèi)外試驗進一步明確配伍關(guān)系和藥效調(diào)控的關(guān)鍵因素。

表5 141首中藥復(fù)方包含的28味中藥(頻次≥15)構(gòu)成的核心藥物組合(7類)

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)了多個有指導(dǎo)價值的藥對(指經(jīng)長期臨床實踐驗證的、配伍效果良好的中藥組合)，包括17個兩藥藥對和15個三藥藥對。系統(tǒng)聚類分析發(fā)現(xiàn)了7類處方或單藥。C1類(青黛、梔子、海蛤殼)用于清肺熱、祛頑痰，適用于痰熱壅肺證，亦可用于病程較長、老痰頑固難除者。C2類(苦杏仁)是治療慢性咳嗽咳痰的主要藥品，可作為佐使藥加入處方。C3類(麥冬、百合、川貝母、白茅根、仙鶴草、生地黃)適用于支氣管擴張癥氣陰兩虛證，尤其是病久陰虛內(nèi)熱，灼傷肺絡(luò)，以咯血/痰中帶血為主癥者。C5類(半夏、陳皮、茯苓、黨參、黃芪、白術(shù))是六君子湯加黃芪化裁而成，補肺健脾之效更強，適用于肺脾氣虛證。C4類(冬瓜仁、桃仁、薏苡仁、蘆根、金蕎麥)和C6類(黃芩、桔梗、桑白皮、魚腥草、浙貝母)可作為支氣管擴張?zhí)禑巅辗巫C的核心處方進行化裁加減。C7類(玄參、甘草)功專清熱涼血、滋陰瀉火，多用于痰熱證兼見咯血者，亦可與C4類、C6類配伍使用。結(jié)合中藥種類分析結(jié)果，以方藥測證，我們發(fā)現(xiàn)：支氣管擴張遣方用藥主要靶向痰、濕、熱和氣虛四大病理要素，涉及證型包括痰熱壅肺證、痰濕阻肺證和肺脾氣虛證，對應(yīng)的治法治則分別是清熱瀉肺化痰、燥濕化痰理氣和補肺健脾祛痰[17]。

上述藥對和復(fù)方的功效聚焦于清肺熱、燥濕、化痰、理氣和益氣等方面。其中，黃芩擅長清肺熱，桔梗止咳宣肺、祛痰排膿，蘆根長于清肺排膿、生津止渴，魚腥草清肺解毒、消癰排膿，桑白皮功擅瀉肺平喘，諸藥均為祛痰熱之要藥，功專清肺祛痰排膿，切中支氣管擴張癥患者群體反復(fù)咳吐膿性痰的證情特點[7]。半夏、茯苓、陳皮是化痰祛濕理氣的經(jīng)典藥對，取二陳湯之意，而痰濕是貫穿支氣管擴張癥病程的主要病理因素。茯苓與薏苡仁合用可滲濕祛痰排膿癥，兼具益氣健脾之力，補虛瀉實兼顧，在支氣管擴張癥急性加重期和緩解期均可使用。支氣管擴張癥病程中痰熱、痰濕、氣虛等證候要素少有單獨存在，往往諸癥并見，虛實夾雜。在支氣管擴張癥急性加重期則以實證為主(以痰熱壅肺證為主)，常兼有肺氣虛證、肺脾氣虛證和氣陰兩虛證；緩解期則為正虛邪戀，以肺氣虛證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證為主，常兼有痰濁阻肺證、痰熱壅肺證，又常有熱毒醞釀其中[17]。因此，臨證需根據(jù)主次輕重靈活把握使用清熱瀉肺解毒、祛濕化痰理氣、益氣健脾滲濕之品的比例、劑量和療程。

既往已有學(xué)者開展支氣管擴張中醫(yī)辨治規(guī)律的分析，但多為個人經(jīng)驗總結(jié)[18-21]。戴冠冕等[22]進行了支氣管擴張伴感染中醫(yī)辨治用藥規(guī)律的挖掘，但該研究存在文獻年代跨度較小、復(fù)方數(shù)量少(80首)、涉及藥味少(140味)等缺點。本研究不限制病程階段，擴大文獻年代跨度，關(guān)注基于中醫(yī)分證論治的用藥規(guī)律，強調(diào)中醫(yī)“重證輕病”理論特色，聚焦中醫(yī)辨治用藥的核心內(nèi)容，包括核心藥物、主要種類、兩藥/三藥藥對和聚類核心復(fù)方，初步揭示了支氣管擴張中醫(yī)組方用藥的共性規(guī)律，將為進一步開展支氣管擴張癥中醫(yī)藥精準辨治方案的循證評價研究提供必要的理法方藥支撐。但是，數(shù)據(jù)挖掘側(cè)重于分析復(fù)方中藥配伍的頻次比重，尚不能體現(xiàn)各復(fù)方的療效信息，其結(jié)果可信度與文獻數(shù)量和質(zhì)量密切關(guān)聯(lián)。因此，未來需要繼續(xù)更新文獻數(shù)據(jù)庫，結(jié)合中藥復(fù)方特點繼續(xù)優(yōu)化算法，提高分析結(jié)果的質(zhì)量，并以此為依據(jù)初步確立一批效應(yīng)方向明確、有轉(zhuǎn)化潛力的中藥復(fù)方。更重要的是，必須要遵照國際規(guī)范，開展高質(zhì)量的中醫(yī)藥方案驗證與優(yōu)化臨床循證評價研究，逐步擴大樣本量，獲得一批有循證支撐的支氣管擴張效驗中藥復(fù)方，努力為解決中藥復(fù)方治療支氣管擴張癥等慢性肺病的臨床療效難以確證的難題提供可供推廣的研究思路和范例。