黃進(jìn)寶 蘭長青 呂驍 陳璐璐 王新航 陳玉榕 黃明翔

目前，新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)境內(nèi)疫情已得到有效控制，但國外感染患者仍在不斷增加，全球疫情不容樂觀。當(dāng)前國內(nèi)COVID-19患者主要來自國外輸入，與國內(nèi)本土患者相比，國外輸入患者在臨床表現(xiàn)及治療預(yù)后方面存在一定的差異。本研究通過回顧性分析福建省福州市23例國外輸入COVID-19患者的臨床表現(xiàn)、免疫學(xué)特征及預(yù)后等診治結(jié)果，以進(jìn)一步提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

收集2020年3—5月福建省福州市集中隔離收治的23例國外輸入COVID-19確診患者(均由福建省福州肺科醫(yī)院收治)的臨床資料。本研究經(jīng)福建省福州肺科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[編號(hào)：2020-021(科研)-01]，所有患者資料均為匿名分析。

二、臨床分型

所有患者按病情嚴(yán)重程度進(jìn)行臨床分型，包括輕型、普通型、重型和危重型[1-2]，其中24～48 h內(nèi)胸部CT檢查雙肺病灶明顯進(jìn)展>50%作為重型患者[2]。對(duì)患者的流行病學(xué)特征、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、胸部CT表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

三、CT檢查和診斷方法

采用西門子Somatom Definition Flash雙源螺旋CT進(jìn)行掃描。所有圖像數(shù)據(jù)傳至醫(yī)學(xué)圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)中進(jìn)行分析。由2名具有豐富胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師進(jìn)行閱片，對(duì)征象判斷不一致時(shí)，經(jīng)協(xié)商后達(dá)成一致。評(píng)估主要內(nèi)容包括：(1)病灶分布：按照是否位于胸膜下、雙肺和單肺，以及單葉和多葉(≥2個(gè)肺葉)進(jìn)行記錄；(2)病灶數(shù)量：分為單發(fā)和多發(fā)(≥2個(gè)病灶)；(3)病灶形態(tài)：分為斑片或片狀、結(jié)節(jié)狀和纖維索條狀，有無伴隨暈征、支氣管充氣征及小葉間隔增厚；(4)病灶密度：按是否掩蓋其中走行的血管和支氣管影分為實(shí)性和非實(shí)性(磨玻璃狀影)；(5)胸腔積液。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、流行病學(xué)特點(diǎn)

23例患者均集中收治于福建省福州肺科醫(yī)院隔離病房，年齡范圍7～69歲，中位年齡44歲；男12例(52.2%)，女11例(47.8%)。輸入國家包括美國(11例)、巴西(4例)、布基納法索(2例)、墨西哥(2例)、法國(1例)、英國(1例)、日本(1例)和阿聯(lián)酋(1例)；除1例為愛沙尼亞族外，其余均為華人/華裔(漢族)。19例有明確的潛伏期，潛伏期的M(Q1，Q3)為7(3，8) d。23例中普通型18例，重型5例，無輕型和危重型。10例(43.5%)伴有基礎(chǔ)疾病，以糖尿病(13.0%，3/23)和高血壓(13.0%，3/23)為主，其他包括乙型肝炎病毒攜帶(8.7%，2/23)、慢性胃炎(8.7%，2/23)、腦梗死后遺癥(4.3%，1/23)等。

二、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部CT表現(xiàn)

1. 臨床癥狀：主要包括發(fā)熱[69.6%，以中低度發(fā)熱為主(87.5%，14/16)]、咳嗽(52.2%)和咳痰(39.1%)，其他少見癥狀包括活動(dòng)后氣促(3例)、胸悶(4例)、畏冷(3例)、心悸(2例)、鼻塞(1例)、流涕(1例)、咽痛(4例)、頭痛(3例)、肌肉酸痛(1例)、納差(5例)、乏力(4例)、惡心(1例)和腹瀉(2例)。另有2例(8.7%，2/23)出現(xiàn)嗅覺和味覺減退或消失。7例(30.4%)入院時(shí)無癥狀，僅胸部CT檢查出現(xiàn)異常，其中4例CT表現(xiàn)異常患者在住院期間出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀。具體見表1。

2. 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：(1)入院后21.7%的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)和52.2%的患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，30.4%的患者C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和47.8%的患者白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)升高，見表1。經(jīng)治療后全部患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯回升，CRP、IL-6和肌酶全部降至正常。23例中21例進(jìn)行了T淋巴細(xì)胞亞群檢測，分別有33.3%的患者CD3+T淋巴細(xì)胞、38.1%的患者CD4+T淋巴細(xì)胞和33.3%的患者CD8+T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)下降，治療后較治療前均出現(xiàn)回升，見表2。(2)住院期間對(duì)23例患者的血清新型冠狀病毒IgM和IgG抗體進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，顯示10例(43.5%)IgM抗體陽性，21例(91.3%)IgG抗體陽性，IgM抗體和IgG抗體檢測陽性距離發(fā)病時(shí)間的M(Q1，Q3)分別為7(10，14) d(范圍為6～15 d)和13(9，18) d(范圍為6～22 d)，IgM持續(xù)陽性時(shí)間的M(Q1，Q3)為10(3，11) d(范圍為3～14 d)。

表1 23例COVID-19患者的一般臨床資料

表2 21例COVID-19患者血T淋巴細(xì)胞亞群檢測結(jié)果

3. 患者胸部CT表現(xiàn)特征：見表3，部分典型患者CT表現(xiàn)見圖1～6。10例患者在入院后一度出現(xiàn)肺部病灶進(jìn)展，治療后吸收好轉(zhuǎn)(圖7～11)；9例病灶出現(xiàn)“此消彼長”現(xiàn)象，即病灶部分增多、部分吸收，呈“游走性”改變(圖12，13)。

三、治療和預(yù)后

1. 治療：所有患者均給予抗病毒治療，輔以中藥、抗炎、增強(qiáng)免疫、恢復(fù)期血漿療法、化痰、吸氧等治療(表4)?？共《舅幤钒▎斡没蚵?lián)用阿比朵爾、硫酸羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋、重組人干擾素α-2b噴霧劑、連花清瘟膠囊等。4例聯(lián)用抗生素，包括莫西沙星、左氧氟沙星和頭孢曲松。對(duì)3例病情進(jìn)展迅速的重型患者給予COVID-19患者恢復(fù)期血漿治療，48～72 h后評(píng)估病情顯示患者臨床癥狀緩解、CT復(fù)查見雙肺病灶明顯吸收(圖14，15)、肺氧合功能改善、炎癥指標(biāo)下降和細(xì)胞免疫功能好轉(zhuǎn)。其中1例血型為A型、Rh(D)陰性患者輸注A型、Rh(D)陽性血漿后出現(xiàn)全身皮疹伴皮膚瘙癢，經(jīng)抗過敏處理后過敏反應(yīng)消失。1例持續(xù)高熱伴雙肺病灶進(jìn)展、CRP和IL-6進(jìn)行性升高患者在抗病毒等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用短療程甲潑尼龍治療(40 mg/d，連用2 d，后改為20 mg/d，續(xù)用3 d)后病情明顯好轉(zhuǎn)(圖5，6)。4例患者出現(xiàn)嚴(yán)重失眠，3例伴有明顯焦慮，給予抗失眠及專業(yè)心理醫(yī)師心理輔導(dǎo)后好轉(zhuǎn)。

表3 23例COVID-19患者胸部CT表現(xiàn)特征[例(率，%)]

2. 并發(fā)癥：部分患者出現(xiàn)并發(fā)癥，包括繼發(fā)肺部感染、急性心功能不全和低血容量。

3. 肺部病變轉(zhuǎn)歸：對(duì)患者進(jìn)行胸部CT動(dòng)態(tài)監(jiān)測，隨訪時(shí)間的M(Q1，Q3)為41(27，47) d，結(jié)果大部分患者(87.0%，20/23)出現(xiàn)肺內(nèi)病灶殘留，但程度較輕，且隨著時(shí)間推移病灶持續(xù)吸收好轉(zhuǎn)。

表4 23例COVID-19患者的診治經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸

討 論

本研究針對(duì)國外輸入COVID-19患者的資料顯示，患者中位潛伏期為7 d，明顯長于國內(nèi)報(bào)道的3 d[3]，中位年齡(44歲)則明顯低于國內(nèi)早期的報(bào)道(57歲)[4]。重型患者占21.7%，低于陳蕾等[5]和Mao等[6]的早期武漢病例報(bào)道(分別為48.3%和41.1%)，且無危重型患者，整體病情較輕且預(yù)后良好，考慮與患者整體年齡偏低、入境后得到及時(shí)診斷和有效治療有關(guān)。

圖1 患者，女，62歲。以咽痛、惡心伴嗅覺和味覺喪失3 d入院，入院后出現(xiàn)干咳、低熱。胸部CT掃描顯示右肺下葉見多發(fā)結(jié)節(jié)狀、磨玻璃樣影圖2 患者，男，47歲。以咳嗽、咳痰7 d伴低熱1 d入院。胸部CT掃描顯示雙肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)狀及磨玻璃樣影，部分實(shí)變，內(nèi)見支氣管充氣征(箭示) 圖3 患者，女，31歲。以發(fā)熱1 d入院。胸部CT掃描顯示雙肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)狀及磨玻璃樣影，左肺上葉病灶內(nèi)見小葉間隔增厚(箭示) 圖4 患者，男，7歲。以咳嗽7 d入院。胸部CT掃描顯示右肺下葉結(jié)節(jié)狀影，周圍見“暈征”(箭示) 圖5，6 患者，男，35歲。持續(xù)高熱9 d，C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6進(jìn)行性升高。胸部CT掃描顯示雙肺多發(fā)斑片、索條狀密度增高影，部分呈磨玻璃樣改變(圖5)。治療后25 d行胸部CT復(fù)查，雙肺病灶明顯吸收(圖6)圖7，8 患者，男，35歲。以口咽拭子篩查新型冠狀病毒核酸陽性2 d入院。胸部CT掃描顯示右肺中葉少許斑片狀及磨玻璃樣影，邊緣模糊(圖7，箭示)。治療后5 d行胸部CT復(fù)查，發(fā)現(xiàn)右肺中葉病灶增多(圖8) 圖9～11 患者，男，65歲。以咳嗽、咳痰4 d入院，入院后出現(xiàn)低熱、活動(dòng)后氣促。胸部CT掃描顯示雙肺斑片、纖維索條狀影，大部分呈磨玻璃樣改變，以胸膜下為著(圖9)。治療后9 d行CT復(fù)查，顯示雙肺病灶明顯進(jìn)展(圖10)。治療后35 d行胸部CT復(fù)查，顯示雙肺病灶明顯吸收(圖11) 圖12，13 患者，女，56歲。以咳嗽、咳痰、高熱伴畏冷、心悸、頭痛3 d入院。胸部CT掃描顯示右肺下葉團(tuán)塊狀磨玻璃樣影，邊緣尚清(圖12)。治療后3 d行胸部CT復(fù)查，顯示右肺下葉病灶范圍較前增大，密度變淡；左肺上葉舌段病灶亦較前增多(圖13) 圖14，15 患者，女，59歲。以咳嗽、咳痰、咽干3 d伴低熱1 d入院。胸部CT掃描顯示雙肺斑片、結(jié)節(jié)狀實(shí)變影，以及纖維索條狀影、磨玻璃樣影(圖14)。接受COVID-19患者恢復(fù)期血漿治療后48 h行胸部CT復(fù)查，顯示雙肺病灶較前明顯吸收(圖15)

患者發(fā)熱、咳嗽、咳痰等臨床癥狀與國內(nèi)報(bào)道大體一致[1, 3, 7-8]。值得注意的是，有2例患者出現(xiàn)嗅覺和味覺明顯減退甚至完全喪失，這在國內(nèi)患者中少有報(bào)道[6]。有研究認(rèn)為，新型冠狀病毒可能通過血流或嗅覺神經(jīng)通道進(jìn)入大腦，從而引起嗅覺和味覺障礙等神經(jīng)功能損傷，提示新型冠狀病毒可對(duì)人的中樞神經(jīng)造成直接損害[6, 9]。國內(nèi)的大宗COVID-19尸檢報(bào)告也發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)腦充血和水腫，以及部分神經(jīng)元變性和缺血性改變[10]。由于此2例患者均為普通型患者，除嗅味覺異常外無其他嚴(yán)重顱腦神經(jīng)癥狀，并且在治療過程中嗅覺和味覺功能逐漸恢復(fù)；同時(shí)考慮該疾病的高傳染性，筆者未對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步的顱腦影像學(xué)檢查和腦脊液的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。在臨床接診過程中對(duì)出現(xiàn)上述神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者應(yīng)提高警惕，注意排除COVID-19的可能[6]。

本組資料中僅少數(shù)出現(xiàn)肌酸激酶、乳酸脫氫酶等肌酶升高，比例明顯低于國內(nèi)相關(guān)研究[3, 9, 11]，考慮與病情較輕有關(guān)。部分研究顯示，COVID-19外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均出現(xiàn)明顯下降，而IL-6等細(xì)胞因子升高[5, 11-12]，與本組數(shù)據(jù)類似。部分研究表明，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降程度和細(xì)胞因子風(fēng)暴均與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測指標(biāo)變化有助于預(yù)測患者預(yù)后[5, 11, 13]。本組患者經(jīng)治療后，IL-6、CRP全部降至正常，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯回升，整體預(yù)后良好。目前，有關(guān)COVID-19血清新型冠狀病毒抗體的研究還較少。本組資料顯示，截至出院前，21例(91.3%)IgG抗體陽性；但僅10例(43.5%)IgM抗體陽性，IgM抗體陽性的中位時(shí)間為7 d(范圍6～15 d)，明顯遲于國內(nèi)診療指南發(fā)布的3～5 d[1]。IgM抗體作為急性感染指標(biāo)，在急性期血液中其含量迅速增加[14-15]，后逐漸下降；本組IgM抗體陽性檢出率低和出現(xiàn)陽性時(shí)間偏遲，可能與發(fā)病后檢測時(shí)間偏遲和沒有每日持續(xù)監(jiān)測有關(guān)。

兩組患者的胸部CT表現(xiàn)特征均主要表現(xiàn)為磨玻璃樣影、實(shí)變影、結(jié)節(jié)和纖維索條狀影(伴暈征)，病灶主要位于胸膜下，與國內(nèi)報(bào)道大體一致[3, 16-17]。部分早期患者可僅表現(xiàn)為磨玻璃樣及結(jié)節(jié)狀影，CT表現(xiàn)容易與COVID-19以外的病毒性肺炎、非典型病原體肺炎、間質(zhì)性肺炎、真菌性肺炎和早期肺癌等疾病相混淆，臨床醫(yī)師在接診患者時(shí)應(yīng)注意加強(qiáng)流行病學(xué)病史采集，以免漏診、誤診。COVID-19胸腔積液少見，與H1N1類似，但發(fā)生率遠(yuǎn)低于H7N9[18]，提示是否并發(fā)胸腔積液可能對(duì)于COVID-19和H7N9具有一定的鑒別診斷價(jià)值。部分患者在治療過程中出現(xiàn)病灶一過性進(jìn)展后逐漸吸收，伴隨CRP和IL-6持續(xù)上升后逐步下降，提示炎癥指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化可以在一定程度上反映肺部病變的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸。部分病灶出現(xiàn)“游走性改變”[16]，需注意和機(jī)化性肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎等鑒別。胸部CT隨訪顯示，大部分患者治療后肺內(nèi)仍有殘留病灶，但程度均較輕，并且隨著時(shí)間推移病灶進(jìn)一步吸收好轉(zhuǎn)，與Liu等[19]的報(bào)道一致；未見明顯肺纖維化、牽拉性支氣管擴(kuò)張等嚴(yán)重肺損傷后遺癥，不同于SARS、H7N9和H5N1患者的肺部改變[18, 20-21]。本組患者肺損傷預(yù)后較好，考慮與治療及時(shí)、整體病情較輕有關(guān)[19]。要進(jìn)一步闡明此類患者的遠(yuǎn)期胸部影像學(xué)改變尚需要做更多的研究。

目前，針對(duì)COVID-19仍缺乏行之有效的抗病毒藥物[8, 22]?；颊呋謴?fù)期血漿在SARS冠狀病毒感染及重癥甲型流行性感冒中均有成功應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)，綜合分析發(fā)現(xiàn)該療法可降低患者的死亡率[23]；在重癥COVID-19患者中的應(yīng)用也顯示出較好的療效[24-25]。本組患者中有3例重型老年患者，伴有糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)雙肺病灶進(jìn)行性進(jìn)展，伴IL-6、CRP升高，存在轉(zhuǎn)為危重型的高風(fēng)險(xiǎn)；在常規(guī)抗病毒等治療基礎(chǔ)上進(jìn)行了COVID-19患者恢復(fù)期血漿輸注治療，3例患者均在應(yīng)用血漿后48～72 h后病情明顯改善，除1例出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)外，無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且在后續(xù)的治療中未出現(xiàn)病情反復(fù)，療效肯定。Li等[25]的研究表明，早期輸注COVID-19康復(fù)者恢復(fù)期血漿的治療效果更好，重癥比危重癥患者獲益更多，可降低重型患者轉(zhuǎn)為危重型的風(fēng)險(xiǎn)，提高重癥患者的搶救成功率。

國外輸入COVID-19患者年齡較低，潛伏期偏長，可出現(xiàn)嗅覺和味覺異常，肌酶升高不明顯，新型冠狀病毒抗體出現(xiàn)較遲，整體病情較輕，部分重癥患者接受COVID-19康復(fù)者恢復(fù)期血漿治療后整體效果安全滿意。在疾病恢復(fù)期，大部分患者出現(xiàn)肺內(nèi)病灶殘留，但程度均較輕，預(yù)后良好。今后尚需要進(jìn)行更多的研究，以進(jìn)一步增加對(duì)COVID-19的認(rèn)識(shí)、提高重癥患者的搶救成功率。

志謝福建省新型冠狀病毒肺炎醫(yī)療救治臨床專家組(福建省立醫(yī)院謝寶松、石松菁、陳剛、林風(fēng)輝等；解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院賴國祥；福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院陳志斌等)全程指導(dǎo)了COVID-19患者的救治工作。