目前，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是導(dǎo)致全球人口死亡的最常見病因[1]，降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是抑制ASCVD 發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布了最新的血脂管理指南（以下簡稱“2019 年ESC 血脂指南”），提出新的調(diào)脂治療目標(biāo)值，作為極高危人群，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者的LDL-C 推薦目標(biāo)值＜1.4 mmol/L 且較基線降幅≥50%[3]。而2016 年中國成人血脂異常防治指南（以下簡稱“2016年中國血脂指南”）推薦ST 段抬高型心肌梗死患者初始啟動(dòng)中等強(qiáng)度他汀類藥物，之后根據(jù)個(gè)體調(diào)脂療效和耐受情況，適當(dāng)調(diào)整劑量或聯(lián)合用藥[4]。目前尚缺乏關(guān)于中國ACS 患者采用2019 年ESC 血脂指南和2016 年中國血脂指南LDL-C 達(dá)標(biāo)情況的多中心隨機(jī)對照研究，為此，本研究比較以瑞舒伐他汀10 mg/d 為代表的中等強(qiáng)度他汀和瑞舒伐他汀20 mg/d 為代表的高強(qiáng)度他汀兩個(gè)劑量治療12 周時(shí)的LDL-C 達(dá)標(biāo)率，以期為制訂中國合理的降脂治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

研究對象：本研究是一項(xiàng)為期12 周的前瞻性、隨機(jī)、多中心的臨床Ⅳ期研究，全國16 家醫(yī)學(xué)研究中心（包括14 家三級醫(yī)院和2 家二級醫(yī)院）參與，于2014年4月至2016年5月共納入505例ACS患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者為18～80 周歲、存在ACS 的男性或非育齡期女性，包括不穩(wěn)定性心絞痛、非ST 段抬高型心肌梗死、ST 段抬高型心肌梗死患者，患者須在出現(xiàn)急性缺血癥狀48 h 內(nèi)入院且入組前4 周內(nèi)未服用降脂藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前3 個(gè)月內(nèi)曾行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、6 個(gè)月內(nèi)曾接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療、合并嚴(yán)重肝腎功能損害或患有其他可影響他汀類藥物安全性的重大疾病患者。

研究方法：符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者以1:1 的比例隨機(jī)分配瑞舒伐他汀20 mg/d 組（RSV20 組，n=254）或10 mg/d 組（RSV10 組，n=251），比較治療12周時(shí)根據(jù)2016 年中國血脂指南（LDL-C＜1.8 mmol/L或LDL-C 降幅≥50%）和2019 年ESC 血脂指南（LDL-C＜1.4 mmol/L 且較基線降低≥50%）中推薦的LDL-C 達(dá)標(biāo)率[3]。本研究全部通過16 家醫(yī)學(xué)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：本研究應(yīng)用SPSS25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、構(gòu)成比描述，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述。對于組間差異性檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。意向性分析（ITT）包含接受至少一 次研究藥物治療，具備終點(diǎn)指標(biāo)的基線值和至少一次基線后測量值的受試者。所有療效指標(biāo)均基于ITT人群。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)分析兩組的LDL-C 達(dá)標(biāo)率。所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的基線臨床資料（表1）

505 例ACS 患者中，男性383 例（75.8%），女性122 例（24.2%）；平均年齡為（57.4±9.55）歲；ST段抬高型心肌梗死患者210 例（41.6%），非ST 段抬高型心肌梗死85 例（16.8%）。RSV20 組患者的平均年齡低于RSV10 組（P＜0.05），兩組患者的其余基線臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 兩組患者的基線臨床資料比較[例(%)]

2.2 兩組12 周時(shí)LDL-C 水平、降低幅度和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（表2）

治療第12 周時(shí)，471 例患者符合試驗(yàn)要求并納入LDL-C 達(dá)標(biāo)率分析，其中RSV20 組244例，RSV10 組227 例。治療12 周時(shí)，RSV20 組和RSV10 組的平均LDL-C 水平分別為（1.65±0.56）mmol/L 和（1.77±0.58）mmol/L，LDL-C 降幅分別為（43.23±1.89）%和（37.75±1.99）%；兩組患者中分別僅有34.4%和24.7%達(dá)到LDL-C＜1.4 mmol/L的目標(biāo)值，LDL-C 降幅≥50%的患者比例分別為46.7%和30.4%，以上組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。RSV20 組和RSV10 組中不良反應(yīng)總發(fā)生率（13.4% vs.8.8%）以及各類不良反應(yīng)事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表2 兩組12 周時(shí)LDL-C 水平、降低幅度和不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3 兩組治療12 周時(shí)依據(jù)2019 年ESC 血脂指南和2016 年中國血脂指南的LDL-C 達(dá)標(biāo)率比較（圖1）

根據(jù)2016 年中國血脂指南推薦的LDL-C 達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[4]，RSV20 組和RSV10 組治療12 周時(shí)LDL-C 較基線降低幅度≥50% 或LDL-C 水平＜1.8 mmol/L 的患者分別有179 例（73.4%）和138例（60.8%），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.037）；按照2019 年ESC 血脂指南，RSV20 組和RSV10組治療12 周時(shí)同時(shí)滿足LDL-C 較基線降低幅度≥50%且LDL-C 水平＜1.4 mmol/L 的患者分別僅有66 例（27.0%）和42 例（18.5%），組間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。無論是RSV20 組還是RSV10 組，依據(jù)2016 年中國血脂指南的LDL-C達(dá)標(biāo)率均明顯高于依據(jù)2019 年ESC 血脂指南的LDL-C 達(dá)標(biāo)率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。

圖1 兩組治療12 周時(shí)依據(jù)2016 年中國成人血脂異常防治指南和2019 年ESC 血脂管理指南的LDL-C 達(dá)標(biāo)率比較

3 討論

ACS 患病率和死亡率均較高，盡管目前冠心病二級預(yù)防用藥及再灌注治療已普遍應(yīng)用，ACS 患者的心血管事件發(fā)生率仍高于穩(wěn)定的冠心病患者[5]。據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)估計(jì)，2019 年全美有72 萬例ACS 新發(fā)患者，約33.5 萬例復(fù)發(fā)心原性事件[6]?！吨袊难懿?bào)告2018》顯示，我國冠心病尤其急性心肌梗死的發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢[7]。大量的前瞻性流行病學(xué)研究、孟德爾隨機(jī)化研究及隨機(jī)對照試驗(yàn)均證明，LDL-C 是ASCVD 的致病因素，且其作用具有累積效應(yīng)，LDL-C 的基線水平、下降絕對值及降脂治療的持續(xù)時(shí)間均與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)[3]。然而針對我國35 歲以上人群的隨機(jī)調(diào)查顯示，血脂異常的患病率和控制情況卻并不盡如人意[8]。2010 年膽固醇治療試驗(yàn)合作組發(fā)布的一項(xiàng)薈萃分析指出，LDL-C 水平每降低1 mmol/L，5 年內(nèi)主要心血管事件減少22%[9]。ACS 患者應(yīng)在早期啟動(dòng)他汀治療，強(qiáng)化降脂治療成為ACS 患者的治療熱點(diǎn)。

隨著臨床證據(jù)的積累，ACS 患者調(diào)脂治療策略也不斷發(fā)生變化，LDL-C 目標(biāo)值越來越低。2019年ESC 血脂指南中推薦ACS 患者將LDL-C＜1.4 mmol/L 且LDL-C 降低幅度≥50%作為血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[3]。他汀類藥物仍然是目前調(diào)脂治療的最基本用藥，但隨著LDL-C 目標(biāo)值不斷變低的趨勢，通過單一他汀類藥物治療實(shí)現(xiàn)LDL-C 達(dá)標(biāo)越來越困難。

本研究所選用的瑞舒伐他汀為目前最強(qiáng)效的他汀類藥物之一，結(jié)果顯示，服用國內(nèi)最大推薦劑量（20 mg/d），按照2016 年中國血脂指南標(biāo)準(zhǔn)[4]，治療12 周時(shí)73.4%的患者達(dá)到LDL-C 目標(biāo)值。但按照2019 年ESC 血脂指南標(biāo)準(zhǔn)[3]，達(dá)到LDL-C＜1.4 mmol/L 的ACS 患者僅占34.4%，LDL-C 降低幅度≥50%的患者比例為46.7%，同時(shí)滿足LDL-C＜1.4 mmol/L 且LDL-C 降低幅度≥50% 的患者僅占27.0%。這提示，采用新的調(diào)脂治療目標(biāo)值，即使應(yīng)用最大推薦劑量他汀類藥物也只有不足三分之一的ACS 患者能夠達(dá)到治療目標(biāo)，大部分患者需要聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物以外的降膽固醇藥物。

近年來多項(xiàng)有關(guān)依折麥布和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑的安慰劑對照臨床試驗(yàn)如雨后春筍般紛紛開展，為ACS 患者降脂治療提供了更多的選擇。2015 年發(fā)表的IMPROVE-IT 研究共納入18 144 例ACS 患者，結(jié)果顯示，在辛伐他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布將LDL-C 由1.8 mmol/L 進(jìn)一步降低至1.4 mmol/L，可顯著降低心血管事件，而主要不良事件發(fā)生率并未明顯升高[10]。在ACS 患者中評估alirocumab 對心血管結(jié)局影響的ODYSSEY OUTCOMES 研究入選了18 924 例既往12 個(gè)月內(nèi)發(fā)生ACS 的高危ASCVD 患者，結(jié)果顯示，安慰劑組LDL-C 降至2.6 mmol/L，alirocumab 組LDL-C 水平降至1.4 mmol/L；與安慰劑組相比，alirocumab 組主要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了15%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)也降低了15%，顯示在他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用PCSK9 抑制劑將ACS 患者LDL-C 水平進(jìn)一步降低至1.4 mmol/L 可進(jìn)一步改善患者預(yù)后[11]。

鑒于上述研究結(jié)果，近期歐洲及美國先后更新了調(diào)脂治療指南[3，12-13]，這些指南均推薦在他汀類藥物治療的基礎(chǔ)上疊加依折麥布和（或）PCSK9 抑制劑，以使更多的患者LDL-C 達(dá)標(biāo)。聯(lián)合調(diào)脂治療對中國患者有著更現(xiàn)實(shí)的意義，亞洲人群中他汀類藥物治療不耐受及不良反應(yīng)發(fā)生率偏高[14-15]。因此，雖然目前他汀類藥物仍是降脂治療的基石，但單用他汀類藥物時(shí)血脂達(dá)標(biāo)情況欠佳，為實(shí)現(xiàn)更理想的血脂控制水平，需要聯(lián)用依折麥布、PCSK9 抑制劑等非他汀類降脂治療。

近期希臘公布了一項(xiàng)有關(guān)ACS 患者接受降脂治療后血脂達(dá)標(biāo)研究，共入選215 例患者，80.2%的患者接受單一他汀類藥物治療，其中大部分給予最大可耐受劑量,1 年隨訪時(shí)的結(jié)果顯示，LDL-C＜1.4 mmol/L 的患者比例僅為22.2%，同時(shí)符合LDL-C 降幅≥50%僅占12.7%[16]。該研究與本研究結(jié)果相似，提示按照2019 年ESC 血脂指南推薦的調(diào)脂治療目標(biāo)值，單一他汀類藥物治療時(shí)LDL-C 達(dá)標(biāo)率很低，大部分患者需要疊加依折麥布和（或）PCSK9 抑制劑。本研究結(jié)果顯示，RSV20 組和RSV10 組患者治療12 周時(shí)LDL-C 水平較基線分別降低43.23%與37.75%，在同樣入選ACS患者的CENTAURUS研究[17]及LUNAR 研究[18]中，應(yīng)用瑞舒伐他汀的LDL-C降幅與本研究相當(dāng)。

本研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放、雙組平行、多中心的臨床Ⅳ期研究，盡管精心地設(shè)計(jì)了研究方案并在研究過程中進(jìn)行了質(zhì)量控制，但仍然存在一定的局限性。首先，非雙盲的開放性設(shè)計(jì)使研究結(jié)果可能存在干預(yù)、觀察等偏倚；其次，本研究設(shè)定了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，因此納入研究的樣本減少，同時(shí)本研究的結(jié)論只適用于符合該研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的ACS 患者；此外，本研究重點(diǎn)觀察ACS患者在不同降脂策略下LDL-C 水平的達(dá)標(biāo)情況，隨訪期僅3 個(gè)月，未針對ACS 患者的主要不良心血管事件發(fā)生情況和遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評估。

參與本研究的臨床研究中心（根據(jù)漢語拼音排序）：北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京石景山醫(yī)院，北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院（原304 醫(yī)院），首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院，北京醫(yī)院，中國人民解放軍火箭軍總醫(yī)院（原中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院），中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心（原中國人民解放軍海軍總醫(yī)院），中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突