周頤，向柄彥

遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，貴州遵義563000

骨科手術(shù)所累及的區(qū)域十分廣泛，常常涉及皮膚、肌肉、神經(jīng)以及骨組織，產(chǎn)生的疼痛是一種涉及多機(jī)制參與的混合型疼痛，主要包括傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛。目前，多模式鎮(zhèn)痛已被公認(rèn)為骨科手術(shù)鎮(zhèn)痛最有效的方法［1］，它將作用機(jī)制不同的鎮(zhèn)痛藥物組合在一起，發(fā)揮鎮(zhèn)痛的協(xié)同或疊加作用，同時(shí)降低單一用藥劑量和不良反應(yīng)［2］。傳統(tǒng)的骨科手術(shù)鎮(zhèn)痛藥物主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和阿片類藥物，主要針對(duì)于減輕傷害感受性疼痛。普瑞巴林是新一代γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，可通過(guò)抑制外周和中樞痛覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣通道，具有明顯的抗中樞和外周痛覺(jué)敏化作用，尤其對(duì)骨科手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛效果良好［3］。同時(shí)普瑞巴林不良反應(yīng)少，耐受性好，藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，近年來(lái)被逐漸應(yīng)用于骨科手術(shù)的多模式鎮(zhèn)痛中。普瑞巴林可單獨(dú)應(yīng)用鎮(zhèn)痛，特別是在骨科超前鎮(zhèn)痛模式中。普瑞巴林也可聯(lián)合其他傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥物，通過(guò)產(chǎn)生協(xié)同或疊加作用，大幅度提高鎮(zhèn)痛效果。此外，由于普瑞巴林對(duì)神經(jīng)病理性疼痛獨(dú)特的療效，也被用于預(yù)防和治療術(shù)后遺留的長(zhǎng)期慢性神經(jīng)病理性疼痛。普瑞巴林在骨科手術(shù)應(yīng)用中的安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低?，F(xiàn)就普瑞巴林在骨科手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 普瑞巴林鎮(zhèn)痛機(jī)制

NSAIDs主要用于抑制炎癥介質(zhì)釋放，但對(duì)胃腸道、腎功能存在負(fù)面效應(yīng)；神經(jīng)阻滯減少痛覺(jué)傳導(dǎo)，但鎮(zhèn)痛范圍有限，且對(duì)術(shù)后肌力影響較大；阿片類藥物通過(guò)阿片受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但不良反應(yīng)多，如呼吸抑制、惡心、嘔吐、成癮性等。普瑞巴林不同于傳統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物，是γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，主要作用于突觸前α2-δ亞單位，是一個(gè)廣泛分布在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣離子通道，α2-δ亞單位上調(diào)在痛覺(jué)神經(jīng)超敏化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用［4］。一旦痛覺(jué)神經(jīng)出現(xiàn)超敏化，將出現(xiàn)疼痛閾值下降，疼痛信號(hào)被放大，即使較低程度的刺激都將導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛感覺(jué)產(chǎn)生。普瑞巴林的主要鎮(zhèn)痛機(jī)制：①抑制外周痛覺(jué)敏化：普瑞巴林與外周痛覺(jué)感受器神經(jīng)末梢α2-δ亞單位結(jié)合，減少鈣通道內(nèi)流，從而減少多巴胺、五羥色胺、去甲腎上腺素以及P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，阻斷炎癥介質(zhì)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，明顯減少外周痛覺(jué)刺激和炎癥介質(zhì)互相作用，降低外周痛覺(jué)敏化程度［5］。手術(shù)創(chuàng)傷造成的痛覺(jué)信號(hào)由外周向中樞的傳遞將在一定程度上被減少。②抑制中樞痛覺(jué)敏化：普瑞巴林可通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道，下調(diào)α2-δ亞單位，減少痛覺(jué)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)與脊髓背角相關(guān)受體結(jié)合［6］，抑制脊髓背角神經(jīng)元興奮性，從而降低中樞痛覺(jué)系統(tǒng)敏化程度，提高中樞痛覺(jué)閾值水平，同時(shí)減少中樞痛覺(jué)接受區(qū)域面積。③普瑞巴林有抗焦慮作用［7］，臨床上手術(shù)患者疼痛和焦慮緊密相關(guān)，長(zhǎng)期焦慮患者存在大腦痛覺(jué)信息處理機(jī)制異常改變，甚至誘發(fā)長(zhǎng)期慢性疼痛以及疼痛加重。普瑞巴林抗焦慮作用可在一定程度上阻斷二者關(guān)聯(lián)，減輕患者疼痛和焦慮。

2 普瑞巴林單獨(dú)應(yīng)用鎮(zhèn)痛效果

研究［8］顯示，術(shù)前2 h口服普瑞巴林用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者超前鎮(zhèn)痛，可明顯降低術(shù)后疼痛評(píng)分和阿片受體用量。OMARA等［9］發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林組術(shù)前2 h口服普瑞巴林，神經(jīng)阻滯的鎮(zhèn)痛時(shí)間明顯延長(zhǎng)，患者睡眠質(zhì)量得到改善。75例接受腰椎手術(shù)患者術(shù)前1 h口服普瑞巴林，顯示其能延長(zhǎng)第一次搶救鎮(zhèn)痛時(shí)間［10］。184例全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者術(shù)前3 d～術(shù)后7 d口服普瑞巴林，結(jié)果顯示普瑞巴林組術(shù)后整個(gè)1周內(nèi)疼痛評(píng)分和阿片受體用量低于安慰劑組［11］。PARK等［12］的研究表明，術(shù)前單劑量口服普瑞巴林150 mg可延長(zhǎng)脊髓麻醉作用時(shí)間。HU等［13］的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中納入79篇RCT超過(guò)6 000例患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前單獨(dú)給予75～300 mg普瑞巴林，能夠降低患者術(shù)后疼痛評(píng)分，并有效緩解術(shù)后疼痛，以及減少阿片受體用量。但也有研究者提出相反的觀點(diǎn)，YIK等［14］發(fā)現(xiàn)對(duì)于接受全膝關(guān)節(jié)置換的患者，普瑞巴林并不能降低術(shù)后疼痛評(píng)分和阿片受體用量，且對(duì)術(shù)后長(zhǎng)期疼痛和膝關(guān)節(jié)功能改善沒(méi)有幫助。研究［15］發(fā)現(xiàn)，77例接受脊柱后路融合手術(shù)的青少年患者圍術(shù)期應(yīng)用普瑞巴林，并不能降低術(shù)后的阿片藥物消耗量和視覺(jué)疼痛評(píng)分。URBAN等［16］將普瑞巴林用于86例接受脊柱融合手術(shù)患者的術(shù)前超前鎮(zhèn)痛中，認(rèn)為普瑞巴林不能改善脊柱融合手術(shù)患者的疼痛，也不能減少阿片受體用量。

3 普瑞巴林聯(lián)合應(yīng)用鎮(zhèn)痛效果

LUBIS等［17］發(fā)現(xiàn)，普瑞巴林和塞來(lái)昔布的聯(lián)合方案可應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的術(shù)前超前鎮(zhèn)痛，能有效減少術(shù)后48 h內(nèi)嗎啡用量，VAS評(píng)分較安慰劑組明顯降低。KIEN等［18］同樣將普瑞巴林與塞來(lái)昔布聯(lián)合用于脊柱手術(shù)中，發(fā)現(xiàn)此種聯(lián)合方式在術(shù)前超前鎮(zhèn)痛中取得良好療效，不良反應(yīng)輕微且短暫。李柱海等［19］將普瑞巴林聯(lián)合塞來(lái)昔布用于脊柱內(nèi)鏡手術(shù)的鎮(zhèn)痛，結(jié)果表明兩者能降低術(shù)后靜息和活動(dòng)狀態(tài)下的疼痛評(píng)分，同時(shí)降低神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生率。張津銘等［20］聯(lián)合氨酚羥考酮、普瑞巴林用于155例腰椎間盤突出癥患者，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組治療后VAS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，下肢麻木較對(duì)照組明顯改善。研究［21］認(rèn)為，布洛芬聯(lián)合普瑞巴林的鎮(zhèn)痛方式在腰椎后路椎間融合手術(shù)患者中應(yīng)用安全有效，而不會(huì)增加出血或頭暈等其他不良反應(yīng)的發(fā)生率。RAJA等［22］認(rèn)為，普瑞巴林、撲熱息痛、酮咯酸聯(lián)合方案同樣有效，聯(lián)合組術(shù)后48 h視覺(jué)疼痛評(píng)分明顯低于對(duì)照組，且不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，同時(shí)縮短住院時(shí)間。但也有有學(xué)者提出不同觀點(diǎn)。接受腰椎間盤摘除的患者術(shù)前1 h應(yīng)用地塞米松聯(lián)合普瑞巴林，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組沒(méi)有協(xié)同效果，其相對(duì)于安慰劑組疼痛評(píng)分、阿片受體用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［23］。LEE等［24］的研究納入124例接受全膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，研究表明普瑞巴林聯(lián)合右美托米定方案與單獨(dú)應(yīng)用右美托米定在術(shù)后鎮(zhèn)痛效果沒(méi)有明顯差異，且可能增加嗜睡、頭暈等并發(fā)癥發(fā)生率。KADIC等［25］將普瑞巴林與氯胺酮聯(lián)合用于全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的鎮(zhèn)痛管理，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組相對(duì)于對(duì)照組可降低術(shù)后24 h視覺(jué)疼痛評(píng)分，但頭暈、復(fù)視并發(fā)癥明顯增多，鎮(zhèn)痛收益明顯小于其不良反應(yīng)。

4 普瑞巴林預(yù)防術(shù)后慢性疼痛

BUVANENDRAN等［26］對(duì)接受全膝關(guān)節(jié)置換患者整個(gè)圍手術(shù)期應(yīng)用普瑞巴林，表明其對(duì)預(yù)防術(shù)后慢性神經(jīng)病理性痛有確切療效。研究［27］表明，普瑞巴林可降低髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者6個(gè)月的疼痛評(píng)分，且術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率明顯降低，不良反應(yīng)與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。SUGIYAMA等［28］的一項(xiàng)多中心回顧性研究共納入298例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，表明術(shù)前應(yīng)用普瑞巴林干預(yù)可降低術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后6個(gè)月慢性疼痛發(fā)生率。研究［29］發(fā)現(xiàn)，60例接受腰椎間盤摘除術(shù)患者圍手術(shù)期口服普瑞巴林，患者術(shù)后下肢慢性神經(jīng)病理性疼痛有明顯改善，且普瑞巴林組患者中未觀察到嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)。BESWICK等［30］全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)了預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后慢性疼痛的干預(yù)方法，共納入44項(xiàng)RCT研究，結(jié)果顯示普瑞巴林能明顯降低術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率，但普瑞巴林增加患者頭暈，嗜睡等并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，許多學(xué)者也有不同觀點(diǎn)。研究［31］表明，普瑞巴林并不能降低腰椎管狹窄患者術(shù)后5～7個(gè)月背部慢性疼痛的發(fā)生率。EGUNSOLA等［32］對(duì)普瑞巴林在青少年骨科手術(shù)鎮(zhèn)痛效果及安全性進(jìn)行分析，認(rèn)為普瑞巴林的預(yù)防慢性疼痛效果并不確切，且安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 普瑞巴林用藥安全性

大多數(shù)研究認(rèn)為，普瑞巴林在骨科手術(shù)中的應(yīng)用安全性良好?？崭箍诜杖鸢土?，吸收迅速，單劑或多劑給藥后1 h內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度，且藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，個(gè)體化差異影響極小。普瑞巴林脂溶性很強(qiáng)，易于透過(guò)大腦血腦屏障，口服生物利用度達(dá)到90%以上，無(wú)明顯體內(nèi)積蓄現(xiàn)象。主要腎臟代謝，與肌酐清除率呈正比，腎功能不全需調(diào)節(jié)劑量。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭暈（4%）和嗜睡（4%），多呈一過(guò)性。其他不良反應(yīng)為共濟(jì)失調(diào)、乏力、視物模糊、外周水腫、思維異常（均<1%）等。GRANT等［33］的薈萃分析表明，普瑞巴林導(dǎo)致的頭暈和嗜睡發(fā)生率極低，反而普瑞巴林可以通過(guò)減少阿片受體用量進(jìn)而降低術(shù)后惡心嘔吐并發(fā)癥的發(fā)生。SEBASTIAN等［34］的研究納入90例接受下肢骨折手術(shù)患者，結(jié)果顯示普瑞巴林可明顯延長(zhǎng)術(shù)后第一次搶救鎮(zhèn)痛時(shí)間，且安全性良好，未見(jiàn)頭暈、嗜睡等并發(fā)癥。CHO等［35］的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，普瑞巴林可明顯減輕前交叉韌帶重建術(shù)后患者的早期疼痛，但有短暫頭暈不良反應(yīng)?？傮w來(lái)講，普瑞巴林在骨科手術(shù)中應(yīng)用安全性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低，但一過(guò)性頭暈為最常見(jiàn)并發(fā)癥。

綜上所述，普瑞巴林通過(guò)調(diào)控外周和中樞痛覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)的電壓依賴性鈣通道，抑制外周和中樞痛覺(jué)敏化，從而產(chǎn)生積極的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，越來(lái)越多地應(yīng)用于骨科多模式鎮(zhèn)痛中。單獨(dú)應(yīng)用普瑞巴林在骨科超前鎮(zhèn)痛模式中效果良好，但其術(shù)后鎮(zhèn)痛效果有限。聯(lián)合鎮(zhèn)痛是骨科疼痛管理的必然趨勢(shì)，普瑞巴林與其他鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合會(huì)產(chǎn)生明顯的協(xié)同或疊加作用，對(duì)于延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間和提高鎮(zhèn)痛水平有良好效果。此外，普瑞巴林能明顯減輕神經(jīng)病理性疼痛，對(duì)于預(yù)防和治療術(shù)后長(zhǎng)期慢性疼痛有確切療效，其可能成為改善患者術(shù)后疼痛預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。然而，目前普瑞巴林在骨科手術(shù)多模鎮(zhèn)痛中的研究還存在一些不足：第一，普瑞巴林在骨科多模式鎮(zhèn)痛中具體用法尚未統(tǒng)一，無(wú)論是術(shù)前單次給藥劑量，還是圍手術(shù)期應(yīng)用持續(xù)時(shí)間等尚無(wú)統(tǒng)一定論，需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步探索其最佳用法。第二，聯(lián)合鎮(zhèn)痛效果會(huì)因聯(lián)合不同藥物而表現(xiàn)出差異，目前普瑞巴林的最佳聯(lián)合方案還需進(jìn)一步研究，這可能是未來(lái)研究的方向之一。第三，治療術(shù)后慢性疼痛需長(zhǎng)期口服普瑞巴林，目前仍缺乏更長(zhǎng)時(shí)間的臨床隨訪證據(jù)以評(píng)估其安全性。最后，希望后續(xù)有更多的研究進(jìn)一步探究普瑞巴林在骨科多模式鎮(zhèn)痛中的有效性和安全性，以期為骨科手術(shù)多模式鎮(zhèn)痛提供新的思路。