鄒文玉，逄曙光，2

1 山東大學齊魯醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，濟南250000；2 山東大學附屬濟南市中心醫(yī)院內分泌科

2019年爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由嚴重急性呼吸窘迫綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）引發(fā)的全球性疫情，雖然我國COVID-19 疫情控制情況良好，但由COVID-19 大流行引起的全球性健康危機仍在繼續(xù)。流行病學研究表明，人體內維生素D水平與COVID-19感染風險、感染嚴重程度以及病死率之間存在聯(lián)系［1］。一項對人類細胞中COVID-19靶標無偏差基因組的跟蹤研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 是得分最高的抗感染分子之一。在人類編碼COVID-19 蛋白靶點的332 個基因中，維生素D 可以改變其中84 個（25%）基因的表達水平，可以干擾27個COVID-19 蛋白中19 個（70%）的功能［2］。維生素D 缺乏癥在美國黑種人群體中極為普遍，而美國黑種人感染COVID-19 的概率較白種人高出3倍，病死率高出近6倍［3］。上述研究均提示，維生素D缺乏可能是COVID-19的危險因素之一，補充維生素D或有助于防治COVID-19。本文就維生素D 防治COVID-19的作用機制綜述如下。

1 調節(jié)免疫

維生素D通過質膜擴散并與細胞核中的維生素D 受體（VDR）結合，形成維生素D/VDR 復合物，從而與基因組中的維生素D反應元件相互作用。研究顯示，維生素D影響了人體內大約1 000個基因的轉錄［4］。在白細胞中至少有60 個維生素D 應答基因，在單核巨噬細胞中則有近200 個維生素D 應答基因［5］。因此，維生素D 對免疫系統(tǒng)影響很大，并與機體對病原體的反應密切相關。越來越多的研究者注意到了維生素D 在病毒感染方面的作用，特別是在呼吸道病毒感染方面。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D 可通過物理屏障、細胞固有免疫、細胞適應性免疫三種機制降低包括COVID-19在內的病毒感染風險。

激活的VDR 可表達具有抗病毒活性的防御素，并通過直接作用或免疫調節(jié)來中和內毒素的生物活性［6］。活性維生素D 1，25（OH）2D3還可以通過維持細胞緊密連接降低感染的風險，并編碼緊密連接、縫隙連接和黏附連接所需的蛋白，從而防止病毒干擾連接的完整性［7］。上述研究提示，維生素D 可以通過物理屏障天然抵抗?jié)撛诘牟≡⑸铩?/p>

研究顯示，單核細胞中1，25（OH）2D3的合成與固有免疫細胞的正常功能密切相關。發(fā)生病毒感染后，病原體會刺激機體產(chǎn)生Toll樣受體（TLRs）、干擾素γ 受體（IFN-γ）或腫瘤壞死因子受體超家族蛋白CD40，單核巨噬細胞和樹突狀細胞會提高編碼VDR和CYP27B1 的基因表達［8］。在單核巨噬細胞中，VDR/維甲酸X 受體（RXR）異二聚體被轉運到細胞核，并與抗菌肽基因的VDREs 相結合，隨后發(fā)生轉錄［9］。此外，1，25（OH）2D3還可以增強巨噬細胞的趨化能力和吞噬能力［10］。對于樹突狀細胞而言，維生素D 則可通過抑制其成熟和分化促進抗炎反應，導致抗原呈遞分子和共刺激分子的下調［11］。1，25（OH）2D3還會影響細胞因子和趨化因子的表達和分泌，使白細胞介素12（IL-12）、IL-23、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IFN-γ 的分泌受到抑制，抗炎細胞因子IL-10和T細胞抑制分子PD-1的數(shù)量增加［12］。

病毒感染初期通常由先天免疫系統(tǒng)首先與病毒抗爭，直到感染后的7～10 d，適應性免疫系統(tǒng)才被充分激活。適應性免疫應答依賴于高度專門化的T、B 淋巴細胞，它們具有特異性識別外來抗原的能力。B 淋巴細胞可以分化為漿細胞分泌消滅病原體所需的抗體，T 淋巴細胞可激活巨噬細胞并殺死被感染的細胞。多項研究顯示，維生素D 對T 淋巴細胞和B淋巴細胞的免疫調節(jié)作用可通過直接作用于細胞增殖、分化、凋亡實現(xiàn)。維生素D 可通過減少T淋巴細胞的增殖來抑制適應性免疫反應，觸發(fā)調節(jié)性T淋巴細胞增殖，抑制其他免疫細胞的炎癥反應。HEINE 等［13］研究顯示，維生素D 通過調整CD4+T 淋巴細胞減少細胞因子分泌，進而抑制B 淋巴細胞的功能。1，25（OH）2D3可以抑制漿細胞的增殖和分化從而抑制免疫球蛋白E（IgE）釋放，抑制記憶B 細胞形成，增加IL-10 的產(chǎn)生［14］。此外1，25（OH）2D3還可降低輔助性T 淋巴細胞1（Th1）/Th17 細胞的分化，增加Th2 的分化［15］。以上研究均表明，維生素D 可通過增強調節(jié)性免疫反應來發(fā)揮防治病毒感染的作用。

2 抑制炎癥

研究表明，COVID-19可通過血管緊張素轉化酶2（ACE2）受體感染并激活巨噬細胞，使細胞分泌的IFN 減少，細胞因子以及趨化因子（IL-1β、IL-6、TNF等）增多［16］。積累的單核巨噬細胞通過IFN-α/β 受體在其表面接收活化信號，從而產(chǎn)生更多的單核細胞趨化因子，如趨化因子配體2（CCL-2）、CCL-7 和CCL-12 等，導致單核巨噬細胞的進一步積累。這些聚集的單核巨噬細胞產(chǎn)生了大量炎癥細胞因子（TNF、IL-6、IL-1β 等）和誘導型一氧化氮合酶，從而增加了疾病的嚴重程度［17］。因此，抑制細胞因子風暴是治療和預防COVID-19的重要途徑。

在體外，大多數(shù)炎癥細胞因子被發(fā)現(xiàn)可以激活凝血系統(tǒng)；在體內，急性炎癥性疾病以及處于高凝狀態(tài)的患者可檢測到高水平的TNF、IL-6 和IL-1，有時甚至會發(fā)展為彌散性血管內凝血（DIC）［18］。另一方面，活化的凝血因子X、凝血酶以及纖維蛋白、纖維蛋白原，可以誘導IL-6、IL-8 的合成和釋放，從而引起炎癥反應。凝血引起的炎癥會再次削弱抗凝功能，并增加血栓形成的風險。炎癥和止血反應的協(xié)同激活被稱為血栓炎癥，而COVID-19 患者可發(fā)生血栓炎癥。在目前報道的重癥COVID-19 患者中，IL-6、D-二聚體及纖維蛋白原水平均升高，這表明由細胞因子風暴和低氧血癥驅動的高凝狀態(tài)會導致COVID-19 患者發(fā)生嚴重的血栓栓塞并發(fā)癥。維生素D 通過與VDR 結合可改變基因轉錄，從而預防這些并發(fā)癥。維生素D 可抑制Th1 免疫反應，有助于增強Th2 和調節(jié)性T 淋巴細胞的應答［19］，從而導致Th1 相關的IL-6、TNF-α 等炎癥細胞因子表達降低，Th2 相關的IL-10 和IL-2 等抗炎細胞因子表達升高［20］。除此之外，維生素D 還可以調節(jié)單核巨噬細胞中近200 個基因的表達，但它對巨噬細胞的抑制作用已被證明是通過多種途徑實現(xiàn)的，例如：維生素D 被證明可以調節(jié)核因子κB（NF-κB）和轉錄激活子1（STAT-1）信號通路所介導的炎癥信號產(chǎn)生［21］。越來越多的研究也認為，維生素D 缺乏可能導致更嚴重的新冠肺炎的感染風險，并增加細胞因子風暴和隨之而來的急性呼吸窘迫綜合征的風險［15］。

3 干預腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

ACE2 是RAS 的一部分，是COVID-19 細胞進入人體的重要入口。COVID-19 通過其最外層的刺突糖蛋白與人Ⅱ型肺泡上皮細胞表面的ACE2 受體結合，并減少游離ACE2表達，從而通過ACE 酶導致血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）過度生成。AngⅡ被發(fā)現(xiàn)可刺激肺成纖維細胞的生長、增殖和上調轉化生長因子β（TGF-β）的表達，并通過產(chǎn)生活性氧和釋放炎癥細胞因子參與肺部炎癥的生成［22］。既往研究表明，AngⅡ可以誘導肺泡上皮細胞凋亡，而誘導1a 型AngⅡ受體可以增強肺血管通透性，從而導致肺損傷和肺炎的發(fā)生發(fā)展［23］。

維生素D 作為一種脂溶性維生素，同時也是RAS的負調節(jié)劑，可以抑制腎素的表達和生成。XU等［24］發(fā)現(xiàn)在脂多糖（LPS）誘導的急性肺損傷（ALI）中，維生素D 抑制了腎素、ACE 和AngⅡ的表達，并增加了ACE2 的濃度；維生素D 可以通過激活ACE2/Ang（Ⅰ～Ⅶ）軸，抑制腎素和ACE/AngⅡ/AT1R 軸來減輕LPS 誘導的ALI。另一項研究發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D3可降低糖尿病大鼠的ACE 濃度和ACE/ACE2 比值，并提高ACE2 濃度［25］。此外，1，25（OH）2D3可抑制p38 絲裂原激活蛋白激酶和細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）的磷酸化，從而有效抑制ACE的上調和ACE2 的下調［26］。研究顯示，1，25（OH）2D3可誘導ACE2/Ang（Ⅰ～Ⅶ）/Mas R 軸的活性，并抑制腎素和ACE/AngⅡ/AT1R 軸，從而使ACE2、AngⅠ～Ⅶ的表達和濃度增加。以上研究均提示，維生素D可能成為對抗COVID-19的潛在治療藥物［27］。

綜上所述，維生素D 可通過調節(jié)免疫、抑制炎癥、干預RAS 來起到防治COVID-19 的作用。近年來維生素D 在控制感染中地位逐步提高，且不良反應少，對防治新冠肺炎具有不容忽視的意義。但是考慮到高劑量的維生素D對骨密度可能存在負面影響，仍需要大量的基礎和臨床試驗來探索維生素D防治COVID-19的最佳攝入劑量。