劉潤(rùn)萍

（北海市人民醫(yī)院，廣西 北海）

0 引言

肺癌是極為高發(fā)的惡性腫瘤，全球癌癥新發(fā)病例在2018年已上升至1810 萬(wàn)例，其中肺癌的發(fā)病率占居榜首[1]，尤其是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占85%，其中57%非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)病確診時(shí)已是進(jìn)展期肺癌，總生存期僅為4～6 個(gè)月，5 年生存期約為4.2%[2]。現(xiàn)有文獻(xiàn)顯示血管生成是原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)、繁殖、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體（VEGFR）則是誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成最主要的核心因子。VEGF 可以與跨膜受體的酪氨酸激酶即VEGF 受體（VEGFR）相結(jié)合，刺激下游信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的繁殖、有絲分裂、分化、遷移以及新生血管腔的形成[4]?？寡苌伤幬镌谀[瘤微環(huán)境中發(fā)揮明顯作用，引起已有腫瘤血管發(fā)生退化，甚至抑制腫瘤新生血管生成，已成為在臨床上治療腫瘤的一種靶向手段[5]。目前抗血管生成藥物按靶點(diǎn)和作用機(jī)制有幾種：①抗VEGF 單克隆抗體如貝伐單抗、雷莫蘆單抗；②重組人內(nèi)皮細(xì)胞血管抑制劑如恩度；③小分子酪氨酸激酶抑制劑如安羅替尼、阿帕替尼、尼達(dá)尼布。本文就抗血管生成藥物在治療中的策略和進(jìn)展進(jìn)行分析。

1 抗VEGF 單克隆抗體

（1）貝伐單抗（Bevacizumab）是一種重組的人源化抗VECF 單克隆抗體，可以選擇性的結(jié)合人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），抑制VEGF 的生物活性，阻止VEGF 與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體Flt-1 和KDR 相結(jié)合，導(dǎo)致VEGF 失去生物活性，從而減少了腫瘤血管的生成，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)[6]。

在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中，已推薦貝伐單抗聯(lián)合鉑類化療方案為一線治療非鱗狀NSCLC 的方案。在兩個(gè)Ⅲ期國(guó)際多中心、隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)，有關(guān)貝伐單抗含鉑類的化療能夠提高治療有效率，并改善預(yù)后[7]。在2015年7 月，我國(guó)已批準(zhǔn)貝伐單抗用于晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC 的一線治療。GOIRCAIFA FARM6PMJM Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組204 例廣泛期NSCLC 患者，結(jié)果顯示，貝伐單抗組患者PFS 為6.7 個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)了1.0 個(gè)月，OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.8 個(gè)月vs8.9 個(gè)月）[8]。在我國(guó)進(jìn)行的BEYOND 研究，結(jié)果令人振奮，顯示貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇一線治療非鱗狀NSCLC，不僅延長(zhǎng)了患者的PES（9.2個(gè)月）和OS（24.3 個(gè)月），而且OS 超過(guò)2 年，明顯超過(guò)西方數(shù)據(jù)[9]。研究證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合化療是非鱗狀NSCLC 的一線方案?；谝陨涎芯?，貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇方案（I 類證據(jù)）或其他含鉑雙藥+貝伐單抗方案（2B 類推薦）[10]已在中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（China Socinety of Clinical Oncology,CSCO）NSCLC 指南（2018 版）中得到推薦。

（2）雷莫蘆單抗（Ramucirumab）也是一種人源免疫球蛋白GI（IgGI），能與VEGFR-2相結(jié)合，以阻斷VEGF 與VEGFR2 的結(jié)合，達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成，明顯減少腫瘤組織的血供，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的目的[11]。在2014 年，雷莫盧單抗首次被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌或胃食管連接部腺癌。雷莫盧單抗最早應(yīng)用于NSCLC 的研究[12]在2014 年進(jìn)行，雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑一線治療進(jìn)展期（ⅢB 期/Ⅳ期）NSCLC 患者的Ⅱ期的臨床試驗(yàn)，共納入40 例。在多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床REVEL 研究中，共納入1253例非鱗癌和鱗癌NSCLC 患者，分為兩組，對(duì)照組單用多西他賽，聯(lián)合組用多西他賽加雷+雷莫蘆單抗聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組較對(duì)照組，中位OS 延長(zhǎng)、PFS 延長(zhǎng)、ORR 提高，但聯(lián)合組出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、疲勞、高血壓等較對(duì)照組的高，但并未報(bào)道增加肺出血、胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)?；诖隧?xiàng)研究，在2014 年12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)雷莫蘆單抗成為用于鱗癌和非鱗狀小細(xì)胞肺癌患者治療的第一個(gè)抗血管生成藥物。在關(guān)于雷莫蘆單抗安全性的研究中，納入2649 例患者，分析與雷莫蘆單抗相關(guān)所有級(jí)別及高級(jí)高血壓發(fā)生率分別為16.4% 和9.8%[13]，此上研究結(jié)果表明雷莫蘆單抗聯(lián)合化療提高患者生活質(zhì)量和安全性。

2 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

（1）阿帕替尼（Apatimib）是我國(guó)自主研發(fā)的第一個(gè)小分子抗血管生成藥物，高度選擇作用于VEGFR-2，通過(guò)下調(diào)VEGFR-2 表達(dá)，抑制VECF 與其受體結(jié)合，從而達(dá)到抑制腫瘤血成及腫瘤發(fā)展。一項(xiàng)證實(shí)阿帕替尼單藥挽救姑息治療三、四線NSCLC 臨床試驗(yàn)，納入42 例患者，研究表明ORR為9.5%，DCR 為61.9%，中位PES 為4.2 個(gè)月，中位OS 為6.0個(gè)月。對(duì)晚期肺腺癌患者并伴KRAS 突變的患者的研究顯示，一線、二線化療失敗后，再予阿帕替尼單藥治療，證實(shí)可以提高患者治療效益。Mi YJ 等[14]研究了阿帕替尼能抑制ABL轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，證實(shí)能增強(qiáng)化療藥物的療效。臨床上應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合阿霉素、紫杉醇等藥物治療，逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥，為患者帶來(lái)希望。基于以上研究，在臨床治療晚期NSCLC 中，阿帕替尼表現(xiàn)有一定的有效性，有進(jìn)一步研究的潛力。

（2）安羅替尼（Anlotinib）是一種口服、新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作用于多個(gè)靶點(diǎn)，其中VEGFR1-3、FDGFR、FGFR、干細(xì)胞因子受體（c-kit）等均是安替尼的作用靶點(diǎn)。ALTER0303 研究證實(shí)安羅替尼在晚期NSCLC 三線治療中可顯著延長(zhǎng)OS 和PES，OS 延長(zhǎng)3.3 個(gè)月（9.6 個(gè)月vs6.3 個(gè)月），PES 延長(zhǎng)4 個(gè)月（5.4 個(gè)月vs1.4 個(gè)月），ORR 延長(zhǎng)3.3 個(gè)月（9.18%vs0.7%），并可改善晚期NSCLC 患者的生活能力，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2018 年5 年，國(guó)家食品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)安羅替尼用于晚期NSCLC 患者的三線治療。

（3）尼達(dá)尼布（Ninteddanib）也是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用靶點(diǎn)有VEGFR1-3、FDGFRα/β、FGFR1-3 及RET。一項(xiàng)針對(duì)ⅢB 期/Ⅳ期復(fù)發(fā)的NSCLC 患者進(jìn)行的Ⅲ期LUME-Lung1 試驗(yàn)，比較了1314 例患者，分為聯(lián)合組（尼達(dá)尼布+多西紫杉醇）主對(duì)照組（多西紫杉醇+安慰劑），發(fā)現(xiàn)PES 顯著延長(zhǎng)（3.4 個(gè)月vs2.7 個(gè)月，P＜0.0019），OS 獲益（12.6 個(gè)月vs10.3 個(gè)月，P=0.0359）。在研究尼達(dá)尼布聯(lián)合培美曲塞在晚期非鱗狀NSCLC 二線治療的LUMELung2 試驗(yàn)中，分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組PES 延長(zhǎng)（4.4 個(gè)月vs3.6 個(gè)月，P=0.0435），但OS 無(wú)獲益，且聯(lián)合用藥引起轉(zhuǎn)氨酶毒性。因?yàn)榇藘身?xiàng)研究，歐盟批準(zhǔn)尼達(dá)尼布聯(lián)合與多西他塞用于一線治療失敗的腺肺癌的治療。

3 重組人血管內(nèi)皮抑素-恩度

恩度（Enndostar）是我國(guó)羅永章教授等自主創(chuàng)新研發(fā)的新型血管皮質(zhì)抑素。恩度通過(guò)特異性作用于多靶點(diǎn)，阻斷新血管生成，達(dá)到抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，并通過(guò)調(diào)整腫瘤細(xì)胞VEGF 的表達(dá)和蛋白酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮[15]。2005 年恩度聯(lián)合化療藥物治療NSCLC 被收入《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）》指南中。2016 年，馬紅蓮等[16]研究表明恩度聯(lián)合同期放化療于局部晚期非小細(xì)胞肺癌有相當(dāng)不錯(cuò)的近期療效，且未增加不良反應(yīng)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床研究關(guān)于恩度和（或）順鉑聯(lián)合應(yīng)用于惡性胸腹腔積液，表明聯(lián)合應(yīng)用可延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展時(shí)間，使患者生活質(zhì)量明顯改善，并未增加患者不良反應(yīng)[17]，因?yàn)樯鲜鲅芯浚鞫扔休^好的有效性及安全性，現(xiàn)已被國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)有用于Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC 患者。

4 總結(jié)

在非小細(xì)胞性肺癌的治療中，抗血管生成藥物的地位日益重要，在聯(lián)合靶向藥物、一線放化療藥、免疫治療中顯示了重要作用，延長(zhǎng)PES 和OS，明顯提高患者生活質(zhì)量，減少耐藥性，且并未增加患者不良反應(yīng)。隨著多項(xiàng)研究的開(kāi)展，抗血管生成藥物在肺癌的治療作用會(huì)更加受到重視，治療腫瘤的聯(lián)合方案在臨床中得到廣泛應(yīng)用。