胡水平，景翠翠，劉志杰

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 733000；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊第940 醫(yī)院，甘肅 蘭州 733000；3.甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 733000)

0 引言

黑色素細(xì)胞是起源于外胚層胚胎神經(jīng)嵴的彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[1]。黑色素族系細(xì)胞的改變會導(dǎo)致許多不同的人類疾病，包括神經(jīng)病變、皮膚色素沉著障礙、視力和聽力喪失以及黑色素瘤[2]。黑色素瘤是來源于皮膚黑色素細(xì)胞的常見惡性腫瘤，其具有增長快、治愈率低等特點，是最致命的皮膚癌之一[3]。與皮膚黑色素瘤不同，大多數(shù)粘膜黑色素腫瘤不同于皮膚黑色素瘤，皮膚黑色素瘤起源于皮膚，由位于粘膜上皮的黑色素細(xì)胞發(fā)展而來。女性生殖道惡性黑色素瘤屬于粘膜黑色素瘤是罕見的腫瘤，占女性生殖道惡性腫瘤的比例不足1%[4]。但女性生殖道黑色素瘤的臨床行為和生物學(xué)表現(xiàn)與皮膚黑色素瘤不同，其預(yù)后也比皮膚黑色素瘤差，5 年生存率約10%[5]。這可能與女性生殖道腫瘤較隱匿以及生殖道豐富的血供和淋巴供應(yīng)有關(guān)，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床癥狀時已處于較晚期、腫瘤已播散和轉(zhuǎn)移。

自1887 年報道了第一例原發(fā)性陰道惡性黑色素瘤以來，現(xiàn)代文獻記錄了全球不足千例女性生殖道惡性黑色素瘤。在女性生殖道黑色素瘤中，外陰黑色素瘤約占76.7%，陰道黑色素瘤約占19.8%，子宮頸黑色素瘤最少見[6]。女性生殖道惡性黑色素瘤多見于65～75 歲，最常見的癥狀是外陰腫塊或潰瘍。目前，女性生殖道黑色素瘤發(fā)病原因不明確，國內(nèi)外均無系統(tǒng)的診治指南，臨床上診療方法仍參考皮膚黑色素瘤及婦科腫瘤的治療方式[7]。

1 手術(shù)治療

手術(shù)儼然是女性生殖道黑色素瘤的主要治療方法。腫瘤部位不同手術(shù)方式不同。據(jù)文獻報道[8]，外陰黑色素瘤手術(shù)方式目前參照皮膚黑色素瘤的手術(shù)方式類：對于腫瘤局限于外陰的浸潤深度≤1.0mm 且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的外陰黑色素瘤，可行外陰擴大切除術(shù)，手術(shù)切緣應(yīng)在腫瘤邊緣外0.5～1.0cm處；對于腫瘤局限于外陰浸潤深度＞1.0mm 且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其以上的外陰惡性黑色素瘤，可行廣泛切除術(shù)，手術(shù)切緣距腫瘤邊緣外≥2cm，內(nèi)切緣至少1cm，且外陰的皮膚黏膜和皮下組織一并切除；除局限在外陰且未侵犯會陰外的外陰惡性黑色素瘤都須行腹股溝淋巴結(jié)清除術(shù)。對于浸潤深度＞1.0mm 且無局部或遠(yuǎn)處的外陰惡性黑色素瘤，有學(xué)者[9]建議行前哨淋巴結(jié)活檢。

對于陰道惡性黑色素瘤手術(shù)仍然是首選的治療方法。Puri 等對陰道惡性黑色素瘤患者進行的一項隊列研究結(jié)果顯示接受手術(shù)治療后的該類患者生存期明顯長于未接受任何治療的患者[10]。陰道惡性黑色素瘤主要有根治性陰道切除術(shù)和局部性陰道切除術(shù)。復(fù)旦大學(xué)夏玲芳教授團隊曾報道，在保證足夠安全切緣的情況下，陰道惡性黑色素瘤局部切除與根治性手術(shù)的預(yù)后沒有顯著差異[11]。一些研究建議，對于不能確定腫瘤侵襲范圍的陰道惡性黑色素瘤，可行根治性切除術(shù)或術(shù)后輔助放療。在一項涉及37 名早期陰道惡性黑色素瘤患者的回顧性研究中[12]，25 名患者接受了根治性切除術(shù)，8 名患者接受了局部切除術(shù)，4 名患者接受了放療和/或化療。結(jié)果顯示，89%的患者復(fù)發(fā)，22%的患者局部復(fù)發(fā)，且大多數(shù)復(fù)發(fā)是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和多灶性復(fù)發(fā)，表明復(fù)發(fā)并不主要依賴于不充分的手術(shù)切除。但在他們的研究中出乎意料的是，在根治性切除術(shù)后進行輔助放療可降低局部復(fù)發(fā)率。

宮頸惡性黑色素瘤手術(shù)治療主要參照宮頸癌。宮頸黑色素瘤的臨床效果較差。據(jù)觀察，該宮頸惡性黑色素瘤患者的5 年總生存率約為10%，87.5%的患者在診斷后3 年內(nèi)死亡[12]。早期腫瘤常選擇根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，且建議手術(shù)切緣至少距腫瘤邊緣2cm；晚期腫瘤則常選擇盆腔放療或盆腔廓清術(shù)[13]。Heppt 等[14]回顧性分析了德國444 例粘膜惡性黑色素瘤的患者(其中130 例女性生殖道惡性黑色素瘤)后發(fā)現(xiàn)，腫瘤切除情況是粘膜惡性黑色素瘤預(yù)后的獨立危險因素。

2 放療

放療是局部晚期惡性腫瘤的主要治療方法。術(shù)前放療可縮小腫瘤體積，使手術(shù)成為可能，但放療對粘膜黑色素瘤的有效性比皮膚黑色素瘤差[15]。對于外陰惡性黑色素瘤發(fā)生腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，可根據(jù)陽性淋巴結(jié)數(shù)目、肢體單或雙側(cè)及轉(zhuǎn)移類型進行術(shù)后放療[16]。上述已提及根治性腫瘤切除術(shù)+盆腔放療是治療陰道黑色素瘤的有效方法[17]，因為此種聯(lián)合治療可以降低陰道惡性黑色素瘤的局部復(fù)發(fā)率。對腫瘤侵犯陰道下1/3 的患者，放射野應(yīng)包括腹股溝淋巴結(jié)；陰道上2/3 者應(yīng)包括盆腔淋巴結(jié)在內(nèi)進行放射治療[16]。Petru 等[18]對原發(fā)性陰道黑色素瘤的研究顯示，在給予一定劑量的放射性治療后，腫瘤直徑＜3cm 的外陰惡性黑色素瘤患者的生存期明顯改善。Pusceddu 等[19]對原發(fā)性宮頸惡性黑色素瘤的研究顯示，部分患者在接受盆腔放療后預(yù)后和生存期較行根治性手術(shù)治療的患者差。

目前，碳離子放射治療作為一種新型治療方式已被用來治療婦科惡性黑色素瘤。一項關(guān)于23 例晚期外陰、陰道或?qū)m頸惡性黑色素瘤患者接受碳離子放射治療的研究報告顯示[20]，碳離子放射治療在以上3 種類型女性生殖道惡性黑色素瘤的治療在患者腫瘤局部轉(zhuǎn)移控制(49.9%)和總生存期(53%)上與根治性手術(shù)近似，而且沒有一例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和毒副反應(yīng)。Karasawa[21]和Murata[22]等在他們的研究報道中都建議將碳離子放射治療作為婦科惡性黑色素瘤根治術(shù)的替代方法，但臨床上還需要更多的研究來驗證碳離子放射的有效性。

3 分子靶向治療

惡性黑色素瘤是最早使用分子靶向治療的惡性腫瘤，這種治療方式被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network NCCN)指南推薦用于手術(shù)不可切除惡性黑色素瘤的首選治療方案[23]。與皮膚黑色素瘤相比，粘膜惡性黑色素瘤主要表現(xiàn)為c-KIT 或NRAS 突變[24]，其突變導(dǎo)致MAPK 和PI3K/AKT 信號通路的異常信號，正是晚期或轉(zhuǎn)移性粘膜惡性黑素瘤患者分子治療的潛在靶點[25]。在2 項女性生殖道轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的3 期研究結(jié)果顯示[25][26]，伊馬替尼對攜帶c-KIT 突變的粘膜黑色素瘤患者的聯(lián)合緩解率為42%。我國一項II 期臨床試驗[27]對60 例Ⅲ期女性生殖道惡性黑色素瘤患者在術(shù)后接受不進一步治療或大劑量IFN-α，或替莫唑胺+順鉑。結(jié)果顯示，與接受大劑量IFN-α或單純手術(shù)治療的患者相比，接受輔助化療的患者無病生存率和總生存期更長，毒副反應(yīng)也在患者的耐受范圍內(nèi)。維莫非尼是一種突變BRAF 激酶抑制劑。在一項比較維莫非尼和達(dá)卡巴嗪的3 期試驗中[28]，維莫非尼降低了63%的死亡風(fēng)險，降低了74%的腫瘤進展風(fēng)險。在一項多中心III 期試驗中[29]，402 名晚期NRAS 突變黑色素瘤患者被納入研究，隨機分為貝美替尼(MEK 抑制劑)治療組和達(dá)卡巴嗪治療組。結(jié)果顯示，貝美替尼組中位無進展生存期為2.8 個月，達(dá)卡巴嗪組為1.8 個月，表明貝美替尼為NRAS 突變黑色素瘤患者提供了一種新的治療方法。此外，BRAF V600E 或V60-0K 突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在聯(lián)合使用BRAF 和MEK 抑制劑治療時，患者無進展生存期(19%)和總生存期延長(34%)[30]。

4 免疫治療

免疫藥物(如尼魯單抗、伊匹單抗) 治療晚期粘膜黑色素瘤已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration FDA)批準(zhǔn)，但對女性生殖道惡性黑色素瘤的應(yīng)用案例報道較少。Weber 等[31]在化療初治轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者中報道了，尼羅單抗(抗pd-1 單克隆抗體)+阿西替尼(血管內(nèi)皮growth 因子受體抑制劑)對腫瘤的總緩解率為48.3%(14/29)，中位疾病無進展期為7.5 個月，但這卻不能證明免疫藥物在患者的組間差異。在一項法國多中心回顧性研究中[32]，229 例轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤患者分別接受了免疫治療或化療；免疫治療組有效率為11.9%、中位生存期為15.97 個月，化療的中位生存期為8.82 個月，免疫治療組的總生存期也較化療組延長。結(jié)果表明，免疫治療可以顯著提高轉(zhuǎn)移性粘膜黑色素瘤患者的總生存期。

在一項11 例外陰或陰道惡性黑色素瘤患者的回顧性研究中[33]，作者采用多種免疫藥物化療方案，包括單藥達(dá)卡巴嗪、順鉑、干擾素-α、白細(xì)胞介素-2 以及這些藥物的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示只有36%的患者反應(yīng)腫瘤良好，總生存率僅為10 個月。Frumovitz 等[34]回顧性研究31 例陰道黑色素瘤患者(手術(shù)治療22 例；免疫治療19 例)，研究顯示，接受手術(shù)后再接受免疫治療的患者平均生存期較長，5 年平均生存期為47%，明顯高于單純接受手術(shù)的患者的29%。在一項關(guān)于女性生殖道晚期黑色素瘤患者的試驗中，尼魯單抗-伊匹單抗組的5 年總生存率為52%，尼魯單抗組為44%，伊匹單抗組為26%[35]。

5 展望

女性生殖道惡性黑色素瘤的分期系統(tǒng)尚未完全建立，目前主要根據(jù)原發(fā)部位采用不同的分期系統(tǒng)。而且世界上專門針對女性生殖道惡性黑素瘤的臨床試驗還很缺乏。目前對于女性生殖道惡性腫瘤患者的管理還是基于相關(guān)癌癥管理的一般原則，經(jīng)驗來自回顧性系列研究和個案病例報告。女性生殖道黑色素瘤是非常罕見的，而且預(yù)后很差。手術(shù)仍然是治療的主要選擇，而且手術(shù)切除癌灶對早期患者生存期的延長有顯著效果。放化療是中晚期患者的主要治療方法，但在延長患者無病生存期和生存期上效果并不顯著。也有研究者報道，根治性手術(shù)聯(lián)合放療可以提高陰道黑色素瘤患者的生存率，但這只是給予少數(shù)案例。新型碳離子放射治療的出現(xiàn)似乎給生殖道惡性黑色素瘤患者帶來了希望，在腫瘤局部控制和患者生存期效果顯著，二期患者副反應(yīng)較少。

近年來，對粘膜黑素瘤分子生物學(xué)認(rèn)識的進展導(dǎo)致了靶向藥物和免疫藥物的臨床試驗的發(fā)展。對于晚期和復(fù)發(fā)性疾病，分子靶向和免疫治療全身是一種選擇，但目前還沒有對晚期生殖道惡性黑色素瘤患者進行系統(tǒng)性治療的隨機臨床試驗，而且目前這種研究也非常少，需要婦科腫瘤學(xué)家、醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、研究人員和治療黑色素瘤的醫(yī)生之間的強大合作，要開展這樣的研究可能非常具有挑戰(zhàn)性。對于女性生殖惡性黑色素瘤患者治療，還處于一個摸索的階段，臨床上還是以個體化治療為主，在控制患者疾病進展的同時，積極地探索延長患者生存的治療方法也至關(guān)重要。