王金香，邊忠政

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島)呼吸內(nèi)科，山東 青島 250012)

0 引言

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是機(jī)體對寄生于支氣管內(nèi)曲霉菌產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)性炎癥[2]，主要發(fā)生在肺免疫反應(yīng)失調(diào)的人群，特別是囊性纖維化和哮喘患者[3]。ABPA 早期有效治療可防止疾病進(jìn)展到不可逆轉(zhuǎn)的支氣管擴(kuò)張、肺纖維化，甚至死亡[4]。目前ABPA 的治療方式包括系統(tǒng)激素和輔助抗真菌治療，然而仍有部分患者通過以上治療不能有效改善臨床癥狀或不能耐受長期激素治療帶來的副作用。國外奧馬珠單抗治療ABPA 已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，我們通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)總結(jié)闡述奧馬珠單抗治療ABPA 的研究進(jìn)展。

1 ABPA 的診斷

ABPA 典型的臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛，復(fù)發(fā)和緩解交替出現(xiàn)，急性發(fā)作時(shí)肺部可聞及哮鳴音，局部可聞及濕性啰音。影像學(xué)特點(diǎn)包括肺內(nèi)浸潤影、中心支氣管擴(kuò)張、高密度黏液栓、肺不張，肺內(nèi)浸潤影常見于上中肺野，也可累及中下葉，具有暫時(shí)性、游走性、復(fù)發(fā)性及多態(tài)性特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)室檢查以嗜酸性粒細(xì)胞增多、總IgE 和煙曲霉特異性IgE 升高等。診斷主要依據(jù)2008 年美國感染學(xué)會(IDSA)[5]制定的曲霉病診治指南中的7 條主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)作性哮喘；(2)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多；(3)血清總IgE 水平升高；(4)游走性或固定性肺部浸潤陰影；(5)曲霉抗原皮內(nèi)試驗(yàn)呈速發(fā)陽性反應(yīng)；(6)血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；(7)中心型支氣管擴(kuò)張。根據(jù)有無中心支氣管擴(kuò)張，將ABPA 分為兩種類型：變應(yīng)性支氣管肺曲霉病-血清陽性型(ABPA-S)與變應(yīng)性支氣管肺曲霉病中心支氣管擴(kuò)張型(ABPA-CB)，ABPA-S 符合1-6 項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，ABPA-CB 符合1-7 項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 APBA 的流行病學(xué)

ABPA 在普通人群中發(fā)病率目前尚無相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，目前患病率的研究多在支氣管哮喘人群中進(jìn)行。Denning 等[6]人通過流行病學(xué)研究指出ABPA 在成人支氣管哮喘患者中的發(fā)病例約為2.5%，大約估算了世界上1.93 億成年支氣管哮喘人群中 ABPA 患者為 480 萬。馬艷良等人[7]為了解我國支氣管哮喘患者中ABPA 的患病率，選擇了在2010 年 3 月至9 月期間就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院門診的非吸煙成年支氣管哮喘患者 200 例，行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、血清總IgE 水平測定及外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等多項(xiàng)ABPA 相關(guān)檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所調(diào)查的患者中有5 例被診斷為ABPA，ABPA 患者占支氣管哮喘總?cè)藬?shù)的2.5%，該研究表明，ABPA 在我國并非罕見病，其患病率長期被嚴(yán)重低估。

3 ABPA 的病理

ABPA 的主要病理學(xué)特征[8]為非干酪樣肉芽腫、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎和中心型支氣管擴(kuò)張。支氣管內(nèi)有大量稠厚的黏液和纖維，管腔內(nèi)見曲霉菌絲，未見菌絲侵入氣道壁及肺組織。痰液中可見棕色黏液栓為 ABPA 的重要特征，若治療不及時(shí)，該病可惡化引起中心型支氣管擴(kuò)張，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。

4 ABPA 的免疫機(jī)制

IgE 在正常人血清中含量極少，但在過敏性疾病的患者血清中可明顯升高，IgE 與效應(yīng)細(xì)胞上的高親和力受體結(jié)合是發(fā)生I 型變態(tài)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟[9]。當(dāng)過敏原侵入機(jī)體時(shí)，經(jīng)抗原提呈細(xì)胞獲取信息促使T 輔助細(xì)胞由Th0 向Th2 細(xì)胞分化，并由Th2 細(xì)胞分泌IL-4、IL-13 輔助B 淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)抗體向IgE 轉(zhuǎn)化[10]。

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)主要是由CD4+輔助性T細(xì)胞2(helper T cell2，Th2)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[11-13]。曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入后，在生長過程中釋放蛋白水解酶和其他毒性物質(zhì)，破壞上皮細(xì)胞并激活Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，產(chǎn)生IL-4、IL-13、IL-5 誘導(dǎo)B 細(xì)胞產(chǎn)生IgE 并使肥大細(xì)胞脫顆粒，促進(jìn)嗜酸性炎性反應(yīng)，引起氣道壁及周圍肺組織的損害。肥大細(xì)胞釋放的蛋白水解酶和嗜酸性粒細(xì)胞與氣道組織、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞相互作用進(jìn)一步促進(jìn)氣道重塑相關(guān)介質(zhì)的釋放，引起氣道重構(gòu)，最終導(dǎo)致肺纖維化[14]。由此可見，IgE 在ABPA 的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制中起到非常重要作用。

5 奧馬珠單抗治療ABPA 的進(jìn)展

目前ABPA 的一線治療方案仍是全身系統(tǒng)激素和抗真菌輔助治療，奧馬珠單抗對于ABPA 激素及抗真菌治療失敗、不能耐受激素副作用及激素依賴的患者可能是一種新的治療選擇。

奧馬珠單抗是一種重組人源化單克隆抗IgE 抗體，與高親和力IgE 受體結(jié)合一樣可結(jié)合循環(huán)中游離的IgE，并可下調(diào)嗜堿性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面高親和力的IgE 受體的表達(dá)[15]。奧馬珠單抗在IgE 上的結(jié)合位點(diǎn)和IgE 與受體的結(jié)合位點(diǎn)都位于第三恒重鏈域表位，已結(jié)合受體的IgE 由于抗原決定基被隱藏了，因此奧馬珠單抗并不能結(jié)合已結(jié)合受體的IgE。奧馬珠單抗與IgE 競爭性結(jié)合導(dǎo)致IgE-抗IgE 復(fù)合物的形成，主要是2:2 四聚體和3:3 的六聚體，復(fù)合物不能激活補(bǔ)體，并且逐漸被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。奧馬珠單抗?jié)舛葹?-100 倍基礎(chǔ)IgE 水平即可導(dǎo)致＞99%的游離IgE 被中和，僅＜1%IgE 與IgE 受體結(jié)合，從而去除過敏反應(yīng)級聯(lián)觸發(fā)器，這個(gè)過程也最終可下調(diào)受體的表達(dá)和減少IgE 的產(chǎn)生[16]。另外，奧馬珠單抗在過敏性哮喘患者中應(yīng)用可伴隨氣道中嗜酸性粒細(xì)胞和IL-4+細(xì)胞的減少，這些機(jī)制可能在ABPA 患者的治療中也是有作用的[17]。

奧馬珠單抗目前已經(jīng)被批準(zhǔn)用于嚴(yán)重過敏性哮喘和慢性特發(fā)型蕁麻疹，尚無ABPA 治療的適應(yīng)癥，然而國外多篇文獻(xiàn)報(bào)道奧馬珠單抗用于治療ABPA 有改善臨床癥狀、減少激素使用劑量的作用。

2004 年Cornelis K van der Ent[18]等人首次報(bào)道一例奧馬珠單抗成功治療12 歲囊性纖維化合并ABPA 的女性患者?；颊? 歲時(shí)確診ABPA，臨床表現(xiàn)為劇烈咳嗽、喘息，肺部影像學(xué)逐漸出現(xiàn)肺纖維化，支氣管擴(kuò)張。8 歲至12 歲之間使用全身激素治療，當(dāng)激素用量減至10-15mg/日后反復(fù)多次出現(xiàn)癥狀惡化，期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重的激素副作用(生長遲緩、肥胖、高血壓、骨質(zhì)疏松癥)，后給予患者一個(gè)劑量的奧馬珠單抗治療后呼吸癥狀快速明顯的改善，激素使用劑量明顯降低，但肺功能改善不明顯。文章進(jìn)一步提示IgE 在ABPA 病理生理過程中的重要性并提供了一種可能的新治療方法。Pubmed檢索發(fā)現(xiàn)2008 年至2020 年期間共有關(guān)于奧馬珠單抗治療ABPA 的個(gè)案報(bào)道多篇[19-30]，提示奧馬珠單抗對于不能耐受激素副作用、激素依賴、系統(tǒng)激素及抗真菌治療后臨床癥狀及肺功能惡化的ABPA 患者治療可明顯改善臨床癥狀，減少激素用量，然而對肺功能的改善情況目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論。

A.L.Voskamp[12]等人進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的交叉試驗(yàn)研究，目的是評估奧馬珠單抗對ABPA 患者臨床和免疫功能的影響。試驗(yàn)方法是將符合Rosenberg 和Patterson診斷標(biāo)準(zhǔn)的13 名ABPA 患者隨機(jī)分為治療組和對照組兩個(gè)治療時(shí)期，治療組和對照組患者分別交叉使用奧馬珠單抗(375mg/2 周)和生理鹽水皮下注射治療4 個(gè)月，期間間隔3 個(gè)月的洗脫期。治療的前后順序由醫(yī)院的注射室隨機(jī)決定。主要的終點(diǎn)是癥狀惡化的次數(shù)，其他臨床終點(diǎn)包括肺功能、呼出氣一氧化氮(FeNO)、生活質(zhì)量和臨床癥狀，采用流式細(xì)胞分析儀體外評估煙曲霉提取物中嗜堿性粒細(xì)胞活性和嗜堿性粒細(xì)胞表面高親和力IgE 受體以及表面結(jié)合的IgE 水平。試驗(yàn)結(jié)果：在奧馬珠單抗治療期間對照空白對照組患者惡化次數(shù)明顯減少，與對照組相比，治療組期間FeNO 平均值、煙曲霉嗜堿性粒細(xì)胞活性、細(xì)胞表面IgE 高親和力受體水平明顯降低。奧馬珠治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯副作用，臨床癥狀改善伴隨煙曲霉嗜堿性粒細(xì)胞活性、細(xì)胞表面IgE 高親和力受體水平明顯降低。

Sylvia Lehmann[1]等人進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究。實(shí)驗(yàn)回顧分析6 例囊性纖維化合并ABPA 的患者，觀察時(shí)間長達(dá)7.5 年。這6 例患者經(jīng)系統(tǒng)激素、抗真菌治療后病情出現(xiàn)1 次或數(shù)次緩解，其后因不同原因如激素副作用(肥胖、血糖升高、感染)或臨床癥狀改善不明顯、肺功能下降開始奧馬珠單抗治療，治療后發(fā)現(xiàn)激素使用劑量減少，臨床癥狀、肺功能改善。實(shí)驗(yàn)者發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗對囊性纖維化合并ABPA 有明顯治療價(jià)值，治療期間和治療后患者臨床和肺功能結(jié)果穩(wěn)定甚至改善，特別是早期奧馬珠單抗治療可使患者使用較低的劑量或不使用全身激素即可保持病情平穩(wěn)，系統(tǒng)激素治療的副作用減少。Rapha?le Nové-Josserand 等人[31]近期進(jìn)行一項(xiàng)多中心的回顧性研究。

6 總結(jié)與展望

ABPA 在囊性纖維化或哮喘患者中是一種常見的臨床綜合征，可導(dǎo)致不可逆的支氣管擴(kuò)張、肺纖維化，甚至死亡。最近美國免疫變態(tài)協(xié)會報(bào)告指出，ABPA 的治療目標(biāo)是：(1)控制哮喘或囊性纖維化的癥狀；(2)阻止或治療ABPA 肺部惡化；(3) 減輕肺部炎癥；(4) 延緩進(jìn)展至終末階段纖維化或空洞病變[32]。達(dá)到這些目標(biāo)，有效的早期治療至關(guān)重要。目前ABPA 的一線治療方案仍是全身系統(tǒng)激素和抗真菌輔助治療，若治療無效、肺功能惡化、藥物副作用明顯，這些情況下奧馬珠單抗治療可考慮。

總的來說，奧馬珠單抗對于ABPA 激素及抗真菌治療失敗、不能耐受激素副作用及激素依賴的患者可能是一種新的治療選擇，然而目前研究仍局限于單中心、樣本量少，奧馬珠單抗進(jìn)入ABPA 臨床大規(guī)模應(yīng)用還需要大規(guī)模多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。