吳瑞，王甍

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

0 引言

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指排除了過(guò)量飲酒等因素的一種以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積和彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性為主要病理特征的臨床代謝性綜合征[1]。據(jù)流行病學(xué)研究[2]，肥胖或超重、腹型肥胖、血脂較高的人群NAFLD 患病率明顯高于正常人群。隨著物質(zhì)生活水平飛速提升，我國(guó)肥胖人群增長(zhǎng)迅速，NAFLD 患病率也在不斷提高，在全球處于中上水平[3]。NAFLD 不僅會(huì)導(dǎo)致如肝纖維化、肝硬化等嚴(yán)重的肝臟疾病，還與2 型糖尿病、冠心病、代謝綜合征及腸道腫瘤等疾病的高發(fā)密切相關(guān)，因此在NAFLD 早期進(jìn)行預(yù)防和治療尤為重要。目前對(duì)NAFLD 的藥物治療大多是以護(hù)肝、降脂為目的，但是這類藥物在NAFLD 防治中仍有爭(zhēng)議，長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢等副作用，遠(yuǎn)期效果欠佳，尚未有足夠證據(jù)推薦NAFLD 患者長(zhǎng)期使用這類藥物[4]。

1 病因和發(fā)病機(jī)制研究

1.1 中醫(yī)對(duì)NAFLD 的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍里雖無(wú)明確記載非酒精性脂肪肝病，但《素問(wèn)》載：“甘肥貴人則膏梁之疾也”，《靈樞》云：“臏脹則腸外之汁沫迫聚不得散，日以成積?！边^(guò)食肥甘厚味，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化不利，痰濁膏脂蘊(yùn)結(jié)于肝，郁久而發(fā)病，表明古代醫(yī)家已初步認(rèn)識(shí)到肥胖是NAFLD 高危因素之一。就臨床癥狀而言，NAFLD 多屬中醫(yī)的“肝癖”、“脅痛”、“積聚”等范疇，常分為“肝郁脾虛”、“濕熱內(nèi)蘊(yùn)”、“痰瘀互結(jié)”、“痰濕內(nèi)阻”等證[5]。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD 的認(rèn)識(shí)

1.2.1 “二次打擊”學(xué)說(shuō)

NAFLD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前得到廣泛認(rèn)可的是Day[6]提出的“二次打擊假說(shuō)”。第一次打擊是由于胰島素抵抗導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度聚集，引起血脂代謝紊亂，肝細(xì)胞合成與轉(zhuǎn)運(yùn)功能出現(xiàn)異常，異常肝細(xì)胞表面的胰島素受體減少又令胰島素抵抗的進(jìn)一步加重，隨后肝細(xì)胞內(nèi)促氧化物與抗氧化物之間的動(dòng)態(tài)失衡導(dǎo)致氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量過(guò)氧化物，引起炎癥反應(yīng)及肝纖維化的發(fā)生，形成“二次打擊”[7]，繼而引發(fā)NAFLD。

1.2.2 “腸-肝軸”理論

目前研究發(fā)現(xiàn)肝臟疾病與腸道有著密不可分的關(guān)系，原因是二者起源于統(tǒng)一胚層，在解剖和功能上聯(lián)系密切，腸道粘膜的屏障功能一旦受損，腸道內(nèi)細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物通過(guò)門(mén)靜脈到達(dá)肝臟，引起炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、肝細(xì)胞內(nèi)脂肪變性及肝纖維化，促使NAFLD 的發(fā)展，這就是“腸肝軸”理論[8]。長(zhǎng)期的不健康飲食容易導(dǎo)致腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，對(duì)正常腸道菌群的代謝產(chǎn)物造成影響，進(jìn)而影響機(jī)體的糖、脂代謝[9]，誘發(fā)非酒精性脂肪肝病。因此，穩(wěn)定而良好的腸道內(nèi)環(huán)境對(duì)NAFLD 的預(yù)防和治療不可或缺。

2 穴位埋線的臨床應(yīng)用

中醫(yī)傳統(tǒng)針灸改良與發(fā)展后形成了穴位埋線療法，其對(duì)穴位的刺激作用長(zhǎng)期且持久，大量臨床研究表明，穴位埋線對(duì)治療非酒精性脂肪肝有較顯著的臨床效果，及副作用較少等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。龔秀杭[10]治療60 例非酒精性脂肪肝患者，隨機(jī)分為治療組(埋線組)、對(duì)照組(針刺組)，治療組取穴中脘、氣海、天樞(雙)、脾俞(雙)，對(duì)照組取穴中脘、氣海、天樞(雙)、大橫(雙)，結(jié)果顯示兩組患者在臨床癥狀、體重、血脂、肝功能、B 超聲像圖等方面明顯優(yōu)于治療前，但組間無(wú)顯著差異，證明針灸治療NAFLD 確有其效。徐森華[11]取中脘、氣海、足三里、豐隆、太沖、肝俞、陽(yáng)陵泉等穴埋線治療NAFLD 患者30例，西醫(yī)組30 例先口服益肝靈片，肝功能結(jié)果正常后改為血脂康膠囊，共治療2 個(gè)療程，結(jié)果顯示患者的BMI、肥胖度及肝功能改善情況埋線組療效均優(yōu)于西醫(yī)組。劉旭東等[12]穴位埋線治療60 例NAFLD 患者，取膈俞、肝俞、中脘、氣海、足三里、陽(yáng)陵泉、豐隆等穴，總有效率為90%，明顯優(yōu)于口服凱西萊片加血脂康膠囊的西藥組。黃振等[13]治療NAFLD 患者，于太沖、肝俞、豐隆、足三里、三陰交等穴埋線，總有效率為88.3%，優(yōu)于75%的口服多烯磷酯酰膽堿膠囊的西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周曉玲等[14]在治療100 例NAFLD 患者中發(fā)現(xiàn)，治療組(埋線組)不僅在肝功能、血脂及胰島素指數(shù)水平改善方面均優(yōu)于對(duì)照組(西藥組)，還可提高足三陰經(jīng)循行處經(jīng)穴的皮溫，在一定程度上闡述了NAFLD 的經(jīng)絡(luò)病機(jī)，為中醫(yī)認(rèn)識(shí)并治療NAFLD 提供了一定支持。陳志蕊[15]將60 例單純性肥胖合并脂肪肝患者隨機(jī)分為埋線組與電針組各30例，選取中脘、天樞、足三里、豐隆、三陰交、帶脈、脾俞、胃俞、肝俞、腎俞等穴，患者的體重、BMI 及ALT、TG 水平明顯降低，總有效率為93.33%，優(yōu)于電針組。盧利仁等[16]在口服多烯磷酯酰膽堿膠囊的對(duì)照組基礎(chǔ)上，于治療組雙側(cè)三陰交、肝俞、太沖、足三里、豐隆穴進(jìn)行埋線操作，共治療6 個(gè)月，在脂肪肝超聲積分改善情況方面，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王鑫欣[17]、顧亞嬌等[18]的研究也發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用西醫(yī)降脂、護(hù)肝類藥物對(duì)比，穴位埋線聯(lián)合降脂或護(hù)肝類藥物療效更佳，同時(shí)能改善此類藥物的副作用，為臨床上中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD 提供了更多依據(jù)。

3 穴位埋線治療NAFLD 機(jī)制的研究

3.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

溫秀梅等[19]在造模成功的非酒精性脂肪肝模型大鼠上，選取中脘、天樞(雙)、氣海穴進(jìn)行埋線操作，經(jīng)ELISA 法測(cè)定，發(fā)現(xiàn)埋線組大鼠血清瘦素和脂聯(lián)素含量明顯低于模型組，提示瘦素及脂聯(lián)素在肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)展過(guò)程中有一定的參與，且埋線組血清瘦素水平降低的同時(shí)脂聯(lián)素含量升高，這表明其治療NAFLD 的作用機(jī)制之一有可能是通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠肝細(xì)胞脂肪因子來(lái)改善肝細(xì)胞脂肪變性達(dá)到的。胡林等[20]將20 只大鼠隨機(jī)分為埋線組和假埋線組各10 只，取穴中脘、天樞、氣海、足三里、豐隆，結(jié)果顯示埋線組血清生化指標(biāo)明顯低于假埋線組，表明穴位埋線能升高脂聯(lián)素含量，降低TNF-α的含量，從而改善肝細(xì)胞脂肪變性程度。

3.2 改善胰島素抵抗

周曉玲等[21-22]認(rèn)為穴位埋線治療NAFLD 的作用是通過(guò)血清瘦素水平的降低，以此改善異常肝細(xì)胞的胰島素抵抗；還能抑制SREBP-1 蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)沉積的膽固醇含量。而王甍等[23]認(rèn)為穴位埋線對(duì)NAFLD 患者胰島素抵抗的改善作用是通過(guò)降低JNK1 的表達(dá)，減少Ser307 的磷酸化實(shí)現(xiàn)的。

3.3 改善炎癥反應(yīng)

李曉東等[24]研究發(fā)現(xiàn)穴位埋線能夠影響大鼠血漿中血栓素、內(nèi)皮素、B26-酮-前列腺素F1α 和血清NO 的含量，進(jìn)而改善非酒精性脂肪肝大鼠的血瘀狀態(tài)和炎癥程度，認(rèn)為這可能是其治療NAFLD 的作用機(jī)理之一。

3.4 對(duì)腸道菌群的影響

3.4.1 臨床研究

腸道菌群已被證實(shí)在NAFLD 發(fā)病過(guò)程中占有重要地位[25]，大量研究表明針灸能影響腸道菌群的多樣性及數(shù)量。周莉萍等[26]在對(duì)36 例單純性肥胖患者針灸治療后發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，治療前肥胖患者的腸道內(nèi)腸球菌總數(shù)明顯增多，而類桿菌較低，經(jīng)過(guò)三個(gè)療程治療后，肥胖患者腸球菌明顯減少而類桿菌顯著增多，且總數(shù)與正常人無(wú)明顯差異。Zhuting Xu 等[27]選取中脘、天樞、足三里、三陰交、水分、水道、氣海俞、關(guān)元俞等穴，針刺治療單純性肥胖患者，隔天1 次，每次30 分鐘，共治療20 天，發(fā)現(xiàn)患者腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量明顯增多，而類桿菌與產(chǎn)氣莢膜桿菌數(shù)量減少。這表明針灸對(duì)改善肥胖患者腸道菌群分布有一定效果。

3.4.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

王樹(shù)東等[28]采用溫和灸大鼠天樞、關(guān)元二穴的方式，發(fā)現(xiàn)溫和灸不同的募穴，能夠有效調(diào)節(jié)腸道益生菌群總數(shù)，如溫和灸關(guān)元穴能使雙歧桿菌、乳酸桿菌菌群總數(shù)增加，而溫和灸天樞穴可使腸桿菌與腸球菌菌群總數(shù)增加。范曉露[29]共造模成功14 只肥胖大鼠，選取中脘、關(guān)元，雙側(cè)天樞、陰陵泉、足三里、豐隆等穴進(jìn)行針刺，發(fā)現(xiàn)擬桿菌、乳酸桿菌及雙歧桿菌的數(shù)量增加，而厚壁菌數(shù)量減少，并通過(guò)Meta 分析，證實(shí)厚壁菌群和擬桿菌群參與了肥胖的發(fā)生發(fā)展，在其中占有極大比重。

由此可見(jiàn)，針灸對(duì)腸道菌群的良性調(diào)節(jié)作用主要體現(xiàn)在：(1)升高益生菌的菌群總數(shù)；(2)有效抑制致病菌的生長(zhǎng)繁殖。從而改善豐富度與多樣性，調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，保護(hù)腸道粘膜的屏障功能，防止致病菌進(jìn)入門(mén)靜脈系統(tǒng)，引起肝損傷，加速NAFLD 的發(fā)展。

4 討論

在臨床上穴位埋線治療NAFLD 有切實(shí)的療效，副作用較少，易于被患者接受，其作用機(jī)制主要以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善胰島素抵抗、改善炎癥反應(yīng)為主，能夠延緩其發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量。同時(shí)肥胖與NAFLD 密切相關(guān)，治療時(shí)應(yīng)注意向患者宣教，改善不良的生活作息習(xí)慣，有助于提高臨床療效。但我們也應(yīng)該看到當(dāng)前存在的一些不足之處：(1)“辨證論治”是中醫(yī)理論的核心思想，目前尚缺乏各證型規(guī)范的選穴處方，不利于臨床應(yīng)用；(2)療效評(píng)定目前未形成統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究中常使用癥狀評(píng)分、BMI 指數(shù)、肝功能指標(biāo)為評(píng)價(jià)依據(jù)，客觀性還有待進(jìn)一步研究；(3)腸道菌群是一個(gè)宏大且復(fù)雜的系統(tǒng)，與NAFLD 的發(fā)病有較密切的關(guān)系，仍需研究其致病作用機(jī)制；(4)穴位埋線與傳統(tǒng)針灸相比，對(duì)穴位的刺激更長(zhǎng)久，從改善腸道菌群論治NAFLD 角度是否療效更佳，值得進(jìn)一步研究。