陳廷憲 葉志典 羅賢鑫

廣東省陽(yáng)江市公共衛(wèi)生醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東陽(yáng)江 529500

自發(fā)性腹膜炎是失代償期肝硬化患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，常見(jiàn)表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱、腹腔積液迅速增加，而較多患者起病隱匿，早期難以發(fā)現(xiàn)，易出現(xiàn)漏診、誤診，而影響疾病的預(yù)后[1]。肝硬化并自發(fā)性腹膜炎病情進(jìn)展快，易并發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征、膿毒癥休克等危急癥，明顯增加死亡率，因此早期采取有效的抗生素治療及時(shí)控制感染對(duì)患者的預(yù)后極為重要。近年來(lái)，隨著抗生素廣泛使用，患者感染的微生物譜不斷發(fā)生變化，多重耐藥菌感染不斷上升[2]，既往臨床常用的第三代頭孢菌素類(lèi)的治療效果也受到一定的限制。因此，為探討肝硬化并原發(fā)性腹膜炎患者有效治療方法，本研究采用亞胺培南西司他丁鈉降階梯治療肝硬化并自發(fā)性腹膜炎患者，并與經(jīng)驗(yàn)性抗感染方案進(jìn)行療效比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月～2019年12月陽(yáng)江市公共衛(wèi)生醫(yī)院收治的76例肝硬化并自發(fā)性腹膜炎患者作為研究對(duì)象，按照不同的抗感染方案分為對(duì)照組（n=38）與觀察組（n=38）。對(duì)照組中，男33例，女5例；年齡32～75歲，平均（51.4±4.6）歲；病因分類(lèi)：乙型肝炎肝硬化19例，酒精性肝硬化10例，丙型肝炎肝硬化4例，混合型肝硬化5例；肝硬化Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)4例，B級(jí)16例，C級(jí)18例。觀察組中，男34例，女4例；年齡35～76歲，平均（52.2±4.0）歲；病因分類(lèi)：乙型肝炎肝硬化21例，酒精性肝硬化8例，丙型肝炎肝硬化6例，混合型肝硬化3例；肝硬化Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)3例，B級(jí)15例，C級(jí)20例。兩組的年齡、性別和病因、肝硬化分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣東省陽(yáng)江市公共衛(wèi)生醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，符合倫理標(biāo)準(zhǔn)。兩組均簽署知情同意書(shū)。自發(fā)性腹膜炎診斷參照2017 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南（2017，北京）》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)：①患者發(fā)熱、腹痛、腹腔積液增多及腹膜刺激征等；②腹腔積液為滲出液，且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.25×109/L；③腹腔積液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述4 項(xiàng)中任意2 項(xiàng)或以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腹膜炎患者；②有急腹癥等外科情況者；③抗生素過(guò)敏者；④因其他各種原因不配合者。

1.2 方法

兩組給予常規(guī)的護(hù)肝降酶、利尿、輸清蛋白對(duì)癥支持治療。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，抗感染方案采取降階梯治療策略，首選注射用亞胺培南西司他丁鈉（美國(guó)默沙東公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130123，商品名：泰能），劑量1.0 g 加入生理鹽水100 ml，每8 小時(shí)靜脈滴注1次，抗感染治療5～7 d后依據(jù)臨床癥狀緩解情況及細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行降階梯抗感染方案調(diào)整。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，采取經(jīng)驗(yàn)性原則選擇抗生素治療，如選擇三代頭孢菌素/酶抑制劑、喹諾酮類(lèi)等。兩組均治療14 d為1 療程，進(jìn)行臨床療效評(píng)估。兩組分別于治療前及治療7 d后空腹采集靜脈血5 ml，分離血清進(jìn)行C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）測(cè)定。CRP 測(cè)定采用免疫透射比濁法（日立生產(chǎn)型號(hào)為7180型的全自動(dòng)生化分析儀，試劑由廣州科方生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)）；PCT 測(cè)定采用免疫熒光法（南京基蛋生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒及型號(hào)為160643N9G 熒光免疫定量分析儀）。具體操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)估

比較兩組的治療有效性、臨床癥狀（腹痛及腹部體征、體溫）緩解時(shí)間及治療前后血清PCT、CRP水平。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[4]。顯效：腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀基本消失，腹腔積液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果無(wú)致病菌生長(zhǎng)，腹腔積液白細(xì)胞計(jì)數(shù)<300×106/L；有效：腹痛、腹脹、腹腔積液等臨床癥狀體征改善，腹腔積液WBC 計(jì)數(shù)減少1/2 以上，腹腔積液量有所減少；無(wú)效：患者經(jīng)治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，或臨床癥狀及體征較前加重。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率的比較

觀察組的治療總有效率為92.11%，高于對(duì)照組的71.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036）（表1）。

2.2 兩組治療后臨床癥狀緩解時(shí)間的比較

觀察組治療后的臨床癥狀（腹痛及腹部體征、體溫）緩解時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組治療后臨床癥狀緩解時(shí)間的比較（d，±s）

組別例數(shù) 體溫 腹痛 腹部體征（壓痛、反跳痛）觀察組對(duì)照組t值P值38 38 2.4±0.6 4.1±0.5 4.728 0.001 4.1±0.7 6.5±1.1 4.369 0.002 5.2±0.9 7.6±1.1 3.857 0.005

2.3 兩組治療前后PCT、CRP水平的比較

兩組治療前的血清PCT、CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的血清PCT、CRP水平低于治療前，且觀察組治療后的PCT、CRP 下降水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組治療前后PCT、CRP水平的比較（±s）

表3 兩組治療前后PCT、CRP水平的比較（±s）

與本組治療前比較，*P<0.05

組別例數(shù) PCT（μg/L）治療前 治療7 d后CRP（mg/L）治療前 治療7 d后觀察組對(duì)照組t值P值38 38 1.79±0.28 1.75±0.27 0.250 0.805 0.42±0.18*0.74±0.22*3.473 0.003 63.96±7.40 62.80±7.16 0.356 0.726 19.27±2.86*25.71±5.15*3.456 0.003

3 討論

肝硬化由各種不同病因引起的肝臟慢性、進(jìn)行性病變，后期可出現(xiàn)肝衰竭、門(mén)靜脈高壓、腹腔積液及多種并發(fā)癥。其中自發(fā)性腹膜炎是肝硬化常見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，其病因與患者免疫功能減低、腸道細(xì)菌大量繁殖、腸壁通透性增加，使腸道細(xì)菌發(fā)生移位相關(guān)[5]，主要是沿腸系膜淋巴結(jié)進(jìn)入血流及引起腹腔感染，其病原菌多為革蘭陰性桿菌，多起病較急，出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹腔積液快速增加、膿毒癥休克，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致患者死亡[6]。采取措施及時(shí)有效控制感染，對(duì)改善患者預(yù)后極其重要。

目前抗生藥物種類(lèi)繁多，如何更合理、精準(zhǔn)選擇抗生素，有效發(fā)揮抗菌效果，是目前重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題[7]。自發(fā)性腹膜炎病原菌以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希菌最常見(jiàn)，將近1/3 的細(xì)菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物耐藥[8]。國(guó)外相關(guān)研究表明[9]，自發(fā)性腹膜炎患者的病原菌45%對(duì)三代頭孢產(chǎn)生耐藥。細(xì)菌耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)峻，影響到臨床對(duì)抗菌藥物選擇，也影響到其治療有效性。隨著抗生素的濫用及超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）耐藥菌株出現(xiàn)，予常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，往往不能達(dá)到快速控制感染的效果，從而增加膿毒癥休克發(fā)生及肝功能進(jìn)一步惡化，增加病死率。根據(jù)《產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)》[10]，推薦碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物治療產(chǎn)ESBLs 細(xì)菌感染。亞胺培南西司他丁鈉是人工合成碳青霉素烯類(lèi)抗生素，為復(fù)合制劑，具有抗菌譜廣及抗菌作用強(qiáng)，同時(shí)有耐酶、穩(wěn)定、耐藥率低等臨床特點(diǎn)，特別對(duì)革蘭陰性菌及需氧/厭氧菌混合感染有顯著的抗菌效果[11-12]。對(duì)肝硬化并自發(fā)性腹膜炎患者早期癥狀隱匿，發(fā)熱、腹痛等癥狀時(shí)多為重癥感染，病情危重，加之多重耐藥菌感染增加，此時(shí)，采取抗生素降階梯治療策略，即早期使用強(qiáng)效廣譜抗生素治療，以期快速有效控制感染，是治療成功及改善預(yù)后的關(guān)鍵。相關(guān)研究表明[13-14]，肝硬化并自發(fā)性腹膜炎患者，首選使用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療，其治療有效性明顯優(yōu)于三代頭孢菌素/β-內(nèi)酰胺酶或氟喹諾酮類(lèi)?；诖?，本研究選取78例肝硬化并自發(fā)性腹膜炎患者為研究對(duì)象，根據(jù)抗感染方案的不同，分為亞胺培南西司他丁鈉降階梯治療組和經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療組，探討亞胺培南西司他丁鈉降階梯治療肝硬化并自發(fā)性腹膜炎的臨床效果，結(jié)果顯示，觀察組治療后的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），臨床癥狀（腹痛及腹部體征、體溫）緩解時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療前的血清PCT、CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后的血清PCT、CRP水平低于治療前，且觀察組治療后的PCT、CRP水平低于對(duì)照組（P<0.05）。提示對(duì)肝硬化并自發(fā)性腹膜炎危重癥感染患者，早期給予高效抗生素治療，待感染有效控制后再降低抗生素使用級(jí)別，有利于更好的控制感染及改善預(yù)后[15]。

綜上所述，對(duì)肝硬化并自發(fā)性腹膜炎患者，使用亞胺培南西司他丁鈉降階梯抗感染治療，可有效改善患者的臨床癥狀及感染指標(biāo)，提高臨床療效，值得臨床推廣應(yīng)用。