孫 博 曲義坤

(佳木斯大學(xué) 外科學(xué)(普外科)，黑龍江 佳木斯 154000)

1 ILK的生物學(xué)特性

整合素鏈接激酶(ILK)是1996年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞內(nèi)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其定位于人染色體11p15.5-p15.4，全長(zhǎng)序列為8.8 kb，相對(duì)分子量為59 000[1]。因其特殊的三種結(jié)構(gòu)域和其作用，使它在機(jī)體多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起到了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。如當(dāng)ILK被整合素和可溶性介質(zhì)激活后，可通過磷酸化AKT、MAPK、GSK-3、PTEN等通路中的關(guān)鍵蛋白從而進(jìn)一步參與調(diào)節(jié)多種生理和病理功能，如細(xì)胞生長(zhǎng)、周期、增殖、分化、遷移、粘附、血管形成、凋亡、以及上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換等[2-6]。

2 ILK在各腫瘤中的研究進(jìn)展

2.1 腦膠質(zhì)瘤

王小強(qiáng)[7]等就腦膠質(zhì)瘤患者病理組織和正常腦組織標(biāo)本做ILK表達(dá)率測(cè)定，發(fā)現(xiàn)ILK在正常腦組織未測(cè)其蛋白，而實(shí)驗(yàn)組中ILK蛋白明顯過表達(dá)，表達(dá)率與膠質(zhì)瘤惡性程度顯著相關(guān)，該結(jié)論和石鳳云[8]等所得相近。膠質(zhì)瘤組織中ILK陽(yáng)性率顯著高于正常的腦組織，且高級(jí)別膠質(zhì)瘤ILK陽(yáng)性率(83.72%)顯著多余其他兩組。得出隨膠質(zhì)瘤惡性程度增加而升高。兩組結(jié)果均提示過表達(dá)ILK參與了膠質(zhì)瘤發(fā)生及惡化。

2.2 口腔鱗癌OSSC

管永昱對(duì)[9]71例OSSC患者病理組織及其癌旁進(jìn)行免疫組化，數(shù)據(jù)表明ILK蛋白陽(yáng)性表達(dá)在癌旁中明顯少于癌組織，其表達(dá)情況與淋巴擴(kuò)散及分化程度明顯存在一定關(guān)聯(lián)。

2.3 食管鱗狀細(xì)胞癌ESCC

曾有學(xué)者就ESCC和ILK之間關(guān)系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)ILK蛋白表達(dá)升高可能促使食管鱗狀細(xì)胞癌生成以及進(jìn)展過程，且過表達(dá)ILK參與ESCC浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的過程。后余俊隆[10]和李勝水[11]等均就ESCC與ILK關(guān)系進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)，更加證實(shí)Driver所得結(jié)論，ILK在ESCC組織中的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于它組，余俊隆實(shí)驗(yàn)中低分化鱗癌組ILK表達(dá)(85.17%)顯著高于高、中分化鱗癌中ILK陽(yáng)性率(54.17%)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期陽(yáng)性率分別為88.89%、81.25%、38.89%、38.46%。

2.4 乳腺癌

李勝水[12]取103例組織(乳腺癌43例，癌前病變30例，良性腫瘤30例)應(yīng)用SP法檢測(cè)ILK的表達(dá)情況。結(jié)果：ILK陽(yáng)性表達(dá)率分別為93.30%、81.40%、66.70%。乳腺腫瘤其淋巴結(jié)擴(kuò)散、惡性程度分級(jí)均和過表達(dá)ILK相關(guān)。夏俊英[13]也得出三陰性乳腺癌中ILK陽(yáng)性率高于對(duì)照組，證實(shí)ILK的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性程度以及臨床分期有關(guān)。陳淑蘋[14]等應(yīng)用同樣用SP法測(cè)定乳腺癌、原位癌、正常乳腺組織分別50、20、20例，根據(jù)所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)出過表達(dá)ILK對(duì)乳腺癌的發(fā)生、增殖、侵襲及淋巴轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用。

2.5 肝細(xì)胞癌HCC

安陽(yáng)等[15]取89例HCC患者病理以及65例正常肝組織進(jìn)行ILK蛋白測(cè)定，發(fā)現(xiàn)ILK在HCC中強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。與趙占學(xué)[16]報(bào)道有很多相同點(diǎn)，HCC中ILK蛋白表達(dá)率普遍顯著高于癌旁組織，且分化高組(57.14%)顯著低于分化低組(92%)。張書俊[17]又對(duì)此進(jìn)行研究，均提示ILK的表達(dá)率與腫瘤的分化程度和臨床分期有關(guān)，ILK在肝細(xì)胞癌的產(chǎn)生、浸潤(rùn)和擴(kuò)散過程中起著促進(jìn)效果。

2.6 膽囊癌

李勝水[18]分別對(duì)98例膽囊組織(包括膽囊炎、腺瘤及腺癌)ILK蛋白進(jìn)行測(cè)定，其中在慢性膽囊炎、腺瘤和腺癌中ILK表達(dá)率分別為24.0%、36.0%、66.7%。還發(fā)現(xiàn)ILK表達(dá)率在不同的侵襲深度和是否伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膽囊癌組織中均不相同，且分化程度較低的膽囊癌組織中ILK陽(yáng)性表達(dá)率更高，由此可推測(cè)過表達(dá)的ILK在膽囊癌的發(fā)生以及進(jìn)展中起到了重要作用。

2.7 胃癌

據(jù)Itor報(bào)道[19]，胃癌組織中ILK蛋白的表達(dá)率比正常胃組織明顯變高，且ILK表達(dá)率還與淋巴轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。李勝水等[20]分別就正常胃黏膜、慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生、慢性萎縮性胃炎伴不典型增生以及胃癌組織進(jìn)行ILK陽(yáng)性測(cè)定，結(jié)果提示隨著惡變的過程ILK表達(dá)率逐漸升高，提示過表達(dá)的ILK對(duì)癌癥腫瘤的浸潤(rùn)生長(zhǎng)及發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)，甚至ILK可作為評(píng)判胃癌分期的指標(biāo)之一。

2.8 胰腺癌

劉偉[21]和張鳳梅[22]先后針對(duì)ILK在胰腺癌組織中的表達(dá)及其意義進(jìn)行研究，均得出ILK陽(yáng)性表達(dá)率在胰腺癌較強(qiáng)表達(dá)，而癌旁組織中ILK的表達(dá)率明顯降低，且其表達(dá)水平與惡性程度，淋巴轉(zhuǎn)移均相關(guān)。朱相宇[23]就胰腺癌與過表達(dá)ILK的關(guān)聯(lián)進(jìn)行更深一步研究實(shí)驗(yàn)，更加證明了ILK過表達(dá)與胰腺癌發(fā)展的關(guān)系，更加篤定了高表達(dá)ILK對(duì)胰腺癌的發(fā)生、進(jìn)展、浸潤(rùn)和淋巴轉(zhuǎn)移過程的影響。

2.9 結(jié)腸癌

Marotta A曾報(bào)道[24]，結(jié)腸癌中ILK陽(yáng)性表達(dá)率高于家族性腺瘤性息肉病中的ILK陽(yáng)性表達(dá)率，而人正常結(jié)腸中ILK陽(yáng)性表達(dá)率呈普遍偏低，每?jī)山M間ILK表達(dá)率差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨正常結(jié)腸組織的惡變過程ILK的陽(yáng)性率逐步增加，提示過表達(dá)的ILK可能為結(jié)腸癌發(fā)生甚至進(jìn)展的表現(xiàn)。何靜華[25]對(duì)不同Dukes分期的結(jié)腸癌患者病理組織ILK蛋白進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌組織中ILK陽(yáng)性率高達(dá)57%,且DukesA～B期陽(yáng)性表達(dá)率(68.6%)顯著高于C期結(jié)腸癌組織(40.5%)，且在不同淋巴轉(zhuǎn)移組織中差異很大。這與劉偉等[26]人實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似，ILK的表達(dá)率與腫瘤分期具有相關(guān)聯(lián)且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況直接相關(guān)，過表達(dá)ILK在結(jié)腸癌的某些成瘤相關(guān)因子和結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號(hào)通路上起著關(guān)鍵作用。

2.10 膀胱癌

有研究發(fā)現(xiàn)膀胱浸潤(rùn)性尿路上皮癌ILK的蛋白表達(dá)水平顯著比非浸潤(rùn)性尿路上皮癌及膀胱內(nèi)翻性乳頭狀瘤組織高，而且表達(dá)率呈依次遞減規(guī)律，正常的膀胱黏膜組織中卻未見ILK蛋白表達(dá)[27]。該研究提示ILK可能在膀胱癌的增殖、浸潤(rùn)侵襲中起到了關(guān)鍵作用，而過表達(dá)的ILK也預(yù)示著膀胱癌的高度惡性、高侵襲性和預(yù)后不良。

2.11 前列腺癌

戚曉平等[28]就50例前列腺癌患者病理樣本及16例前列腺增生患者病理樣本進(jìn)行ILK蛋白測(cè)定，其蛋白表達(dá)率分別為46.0%和6.2%，且隨著分化程度的升高其表達(dá)率分別為68.0%、35.7%、9.0%，隨著臨床分期升高其蛋白水平明顯增加。結(jié)論：過表達(dá)ILK在腫瘤發(fā)生進(jìn)展中起促進(jìn)作用，且與前列腺癌病理分化程度相互關(guān)聯(lián)，呈正相關(guān)性。

2.12 卵巢癌

Amed 等[29]針對(duì)正常卵巢組織和卵巢癌組織進(jìn)行ILK檢測(cè)，結(jié)果：ILK在卵巢癌組織中明顯過表達(dá)，而對(duì)照組中未發(fā)現(xiàn)ILK蛋白，而且低分化組中ILK陽(yáng)性表達(dá)水平普遍較高分化組ILK表達(dá)水平高。于翠珍[30]等又就卵巢癌組織、卵巢交界性腫瘤組織、卵巢良性腫瘤組織以及正常的卵巢組織進(jìn)行ILK蛋白測(cè)定實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明隨卵巢腫瘤的進(jìn)展其陽(yáng)性率逐步上升，更加證明了過表達(dá)的ILK在增強(qiáng)卵巢腫瘤侵染能力中的作用。

2.13 子宮內(nèi)膜癌

李春玲[31]就子宮內(nèi)膜癌與ILK的關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)正常子宮內(nèi)膜ILK弱陽(yáng)性表達(dá)，而子宮內(nèi)膜癌中ILK的陽(yáng)性表達(dá)率顯著增高，且ILK的表達(dá)率隨子宮內(nèi)膜癌的惡性程度分級(jí)上升而增多。后葛靜[32]就29例子宮內(nèi)膜癌組織及其癌旁組織進(jìn)行ILK蛋白測(cè)定，實(shí)驗(yàn)得出子宮內(nèi)膜癌和癌旁組織中ILK陽(yáng)性表達(dá)率依次是79. 3%和10. 3%。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)若干擾子宮內(nèi)膜癌HEC-1B細(xì)胞ILK蛋白的表達(dá)可以產(chǎn)生抑制癌細(xì)胞的增殖及侵襲效果，反向證明了高表達(dá)ILK能夠促進(jìn)HEC-1B細(xì)胞增殖及遷移。

3 總結(jié)

目前已發(fā)現(xiàn)在人腦膠質(zhì)瘤、口腔癌、食管癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌組織中整合素連接激酶均呈現(xiàn)出高表達(dá)。且表達(dá)程度與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)，還發(fā)現(xiàn)過表達(dá)ILK與腫瘤形成、浸潤(rùn)以及淋巴轉(zhuǎn)移之間關(guān)系密不可分，因此推斷檢測(cè)ILK的表達(dá)率有幫助于判斷腫瘤的病期及預(yù)后。目前還有研究發(fā)現(xiàn)干擾ILK的表達(dá)后腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移能力減弱，但其具體調(diào)控通道尚需要大量實(shí)驗(yàn)研究推理證實(shí)，有朝一日待該調(diào)控通道被研究證實(shí)，ILK的靶點(diǎn)治療將會(huì)為眾多癌癥患者帶來(lái)曙光。