亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        基于牙髓干細胞的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療新進展

        2021-01-08 17:15:10程晨彭杉楊桐綜述丁剛審校
        實用口腔醫(yī)學雜志 2021年6期
        關(guān)鍵詞:干細胞分化神經(jīng)元

        程晨 彭杉 楊桐 綜述 丁剛 審校

        中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)共同傳輸和處理感官信息,并控制和調(diào)節(jié)各系統(tǒng)器官的活動。創(chuàng)傷、腦缺血、神經(jīng)退行性疾病等可以導致神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥、軸突變性、神經(jīng)元細胞結(jié)構(gòu)畸形甚至死亡,嚴重影響患者身體健康和生活質(zhì)量。由于神經(jīng)前體細胞數(shù)量有限[1-3],傳統(tǒng)的治療方法在神經(jīng)元功能恢復方面療效有限。干細胞是一類具有自我更新和高度分化潛能的細胞,能夠分化為各種類型的功能細胞,基于干細胞的治療策略為神經(jīng)再生和修復提供了新的手段。其中,來源于神經(jīng)嵴的牙髓干細胞(dental pulp stem cells, DPSCs)具有神經(jīng)分化的潛能,在一定條件下,能被誘導成神經(jīng)元或神經(jīng)樣細胞,并且能分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子,為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷提供了可能[4]。

        1 DPSCs特性

        1.1 DPSCs的培養(yǎng)

        2000 年Gronthos等[5]首先從牙髓組織中分離并鑒定DPSCs,具有與骨髓間充質(zhì)干細胞有相似免疫表型,能夠自我更新和多向分化,具有較高的細胞增殖率和克隆形成能力。DPSCs一般分離自正常的阻生第三磨牙或者正畸減數(shù)牙,且多采用酶消化法進行原代培養(yǎng)[5-6]。

        1.2 DPSCs的神經(jīng)特性

        DPSCs來源于顱神經(jīng)嵴,可以在體外誘導為神經(jīng)細胞,具有類似功能神經(jīng)元的特征,比其他組織來源的間充質(zhì)干細胞具有更強大的神經(jīng)分化潛力[7-8]。Gonmane等[9]將DPSCs誘導為神經(jīng)前體細胞,與包含耳蝸核的聽覺腦干切片共培養(yǎng),其神經(jīng)元分化的特異性標記物原肌球蛋白受體激酶、GATA結(jié)合蛋白3及突觸小泡蛋白高表達,并表現(xiàn)出細胞內(nèi)鈣震蕩,這些實驗結(jié)果表明自體DPSCs為感音神經(jīng)性聽力損失患者提供了新的治療方法[9]。另有研究證明,DPSCs可以通過形成神經(jīng)球而分化為多巴胺能神經(jīng)細胞,為治療帕金森病提供了可能[10]。與骨髓和脂肪間充質(zhì)干細胞相比,DPSCs在體內(nèi)外具有更高的增殖率,高表達并分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子,表現(xiàn)出更優(yōu)異的神經(jīng)保護和神經(jīng)支持特性[11-12]。Geng等[13]研究者用白藜蘆醇處理DPSCs,并與在神經(jīng)元誘導培養(yǎng)基中培養(yǎng)的DPSCs比較,發(fā)現(xiàn)兩組DPSCs的神經(jīng)元特異性標記物(巢蛋白和神經(jīng)絲蛋白)的mRNA表達和蛋白表達均上調(diào),表明白藜蘆醇具有與神經(jīng)元誘導培養(yǎng)基相近的誘導DPSCs 神經(jīng)元向分化作用。隨著人們對DPSCs的深入研究,越來越多的臨床前動物模型實驗證明DPSCs在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有顯著療效,DPSCs可以在適當?shù)臈l件下分化為神經(jīng)元樣細胞,并且分化的細胞表現(xiàn)出典型的電生理特性[14-15]。與之相反的是,胚胎干細胞和誘導多能干細胞修復神經(jīng)損傷方面的證據(jù)尚不夠充分[16],且存在腫瘤形成、免疫排斥、倫理爭議等問題[17], 因此DPSCs是一個促進神經(jīng)修復和保護神經(jīng)特性的良好細胞來源。

        2 DPSCs治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效果

        多種體外、體內(nèi)模型實驗證明,DPSCs對神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的治療作用(表1)。

        2.1 腦中風

        Nito等[18]將DPSCs注入大鼠大腦中動脈阻塞模型,發(fā)現(xiàn)DPSCs顯著抑制了小膠質(zhì)細胞的活化和炎性細胞因子的表達,腦梗塞面積明顯減少,運動功能障礙得到逆轉(zhuǎn),皮質(zhì)缺血邊界區(qū)域的神經(jīng)元變性明顯減輕。另有研究發(fā)現(xiàn),絲裂原活化蛋白激酶和轉(zhuǎn)化生長因子β信號通路參與了DPSCs介導的腦中風治療,且DPSCs的治療作用強于骨髓間充質(zhì)干細胞[19]。Kota等[20]使用過表達肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)的DPSCs治療大腦中動脈阻塞的大鼠,發(fā)現(xiàn)過表達HGF增強了DPSCs缺血/再灌注后腦損傷的治療作用,顯著抑制小膠質(zhì)細胞活化、炎性因子表達和神經(jīng)元變性,減少腦梗塞面積,改善運動功能。再灌注后,過表達HGF的DPSCs能增加緊密連接蛋白,維持血腦屏障的完整性,并增加腦梗塞周圍區(qū)域的微血管密度。Chiu等[21]將免疫分選的胰島素樣生長因子1受體陽性(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)的DPSCs移植到缺血缺氧性腦病新生大鼠的腦中,發(fā)現(xiàn)DPSCs能夠神經(jīng)向分化,誘導神經(jīng)突的再生,改善大鼠的神經(jīng)行為,促進神經(jīng)的可塑性和神經(jīng)功能恢復。此外,有研究者將DPSCs衍生的神經(jīng)球細胞移植入重度前腦缺血性損傷的大鼠腦內(nèi),發(fā)現(xiàn)DPSCs能提供神經(jīng)保護作用,腦缺血顯著改善,海馬區(qū)神經(jīng)元細胞死亡減少,提高了動物的運動功能、認識功能和總體生存率[22]。Nagpal等[23]主持了自體DPSCs治療慢性中風患者的安全性和可行性的臨床研究,不過最終結(jié)果尚未報道。

        2.2 帕金森病

        帕金森病(parkinson disease,PD)是一種常見的錐體外系變性疾病,主要病理特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的早期凋亡,臨床表現(xiàn)為運動遲緩、步態(tài)障礙、僵硬和靜息性震顫。因為其神經(jīng)嵴來源、免疫調(diào)節(jié)作用、分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子、誘導軸突導向(axon guidance)、分化為功能性神經(jīng)元等特性,DPSCs可成為PD治療的細胞來源,為基于干細胞移植的PD治療提供一種比較可靠的途徑,在PD治療中有潛在的應用價值[24]。Fujii等[25]將人脫落乳牙來源的DPSCs移植入6-羥基多巴胺(6-Hydroxydopamine ,6-OHDA)誘導的大鼠PD模型中,發(fā)現(xiàn)DPSCs主要通過旁分泌機制促進PD大鼠神經(jīng)功能的恢復,增加多巴胺水平,增強了內(nèi)源性多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)保護作用,促進了黑質(zhì)紋狀體的恢復。另有研究用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine , MPTP)誘導PD體外模型,與DPSCs在Transwell條件下共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)DPSCs能減少該模型活性氧和一氧化氮產(chǎn)生,減輕DNA損傷,抑制促炎因子的表達,在PD體外模型的治療中發(fā)揮神經(jīng)保護和免疫調(diào)節(jié)的作用[26]。Chen等[27]將DPSCs條件培養(yǎng)基經(jīng)尾靜脈注入魚藤酮誘導的大鼠PD模型,發(fā)現(xiàn)能夠改善PD癥狀,增加紋狀體酪氨酸羥化酶的表達,降低黑體和紋狀體的α-突觸核蛋白水平,進一步研究發(fā)現(xiàn)DPSCs條件培養(yǎng)基的治療作用是通過調(diào)節(jié)膽堿能突觸、鈣信號通路和血清素能突觸來實現(xiàn)的。

        2.3 阿爾茨海默病

        阿爾茨海默病(alzheimer disease,AD)是常見的神經(jīng)退行性疾病之一,臨床表現(xiàn)主要為癡呆和智力下降,主要病理變化為β-淀粉樣肽沉積和Tau蛋白磷酸化[28]。Wang等[29]用大田軟海綿酸作用于人成神經(jīng)細胞瘤細胞系(SH-SY5Y)來制備AD細胞模型,然后將DPSCs與AD細胞模型進行Transwell共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)AD體外模型的細胞活力升高、凋亡減少,收縮的樹突重現(xiàn)再拉長,微絲緊密排列,微管纖維增厚,Tau蛋白的Ser 396磷酸化顯著受到抑制。另有研究顯示DPSCs分泌血管內(nèi)皮生長因子、單核細胞趨化蛋白1、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子,顯著降低β-淀粉樣肽的細胞毒性,刺激凋亡抑制因子Bcl-2的生成,并降低凋亡促進因子Bax,從而使細胞凋亡減少,說明DPSCs有望成為治療AD的候選藥物[30]。Zhang等[31]將淀粉樣蛋白-β1-42注入大鼠海馬回制備AD模型,然后把DPSCs注射入海馬回,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元相關(guān)的雙皮質(zhì)素、特異性核抗原蛋白和神經(jīng)絲蛋白200表達升高,β-淀粉樣肽水平降低,且動物的認知能力和行為能力顯著地改善,作者認為DPSCs通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元相關(guān)蛋白的分泌改善了AD的癥狀。

        2.4 肌萎縮性側(cè)索硬化癥

        肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是上下運動神經(jīng)元進行性丟失為特征的一種神經(jīng)系統(tǒng)變性病,涉及中樞神經(jīng)膠質(zhì)與周圍免疫反應和神經(jīng)肌肉接頭之間復雜的相互作用關(guān)系。研究者將DPSCs條件培養(yǎng)基注射到mSOD1G93AALS小鼠動物模型的腹腔內(nèi),結(jié)果顯示,無論在疾病的哪個階段注射DPSCs條件培養(yǎng)基,都能明顯促進神經(jīng)肌肉接頭部位的神經(jīng)支配,防止運動神經(jīng)元丟失并延長了動物的壽命,而灰質(zhì)前角部位的反應性神經(jīng)膠質(zhì)分裂并不受影響。關(guān)于DPSCs治療ALS的機制,作者考慮與DPSCs分泌的各種因子對運動神經(jīng)元胞體和神經(jīng)肌肉接頭部位的神經(jīng)營養(yǎng)作用有關(guān)[32]。

        2.5 脊髓損傷

        脊髓損傷(spinal cord injury,SCI)是脊柱損傷中最嚴重的并發(fā)癥,在損害的相應節(jié)段出現(xiàn)各種運動、感覺和括約肌功能障礙,肌張力異常等的相應改變。脊髓損傷不僅給患者本人帶來身心的嚴重傷害,而且對社會造成嚴重的經(jīng)濟負擔。一項體內(nèi)研究試驗表明,將DPSCs注入完全橫斷的大鼠脊髓模型,發(fā)現(xiàn)DPSCs能減少炎癥性損傷,促進軸突再生,并減少SCI后的進行性出血性壞死,且有部分DPSCs在體內(nèi)存活并分化為成熟神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞,從而促進了SCI鼠的運動功能恢復。至于相關(guān)機制,作者認為與DPSCs抑制白細胞介素-1β、Ras Homolog基因家庭成員A和磺酰脲受體1的表達相關(guān)[33]。另有研究表明,將預先血管化的DPSCs植入大鼠受損的脊髓中,可以促進血運重建及軸突再生,恢復髓磷脂蛋白的沉積和感覺功能,具有血管生成和神經(jīng)營養(yǎng)潛力,對SCI具有明顯的改善和調(diào)節(jié)作用,DPSCs的促血管形成和神經(jīng)營養(yǎng)特性發(fā)揮了主要作用[34]。Zhang等[35]將DPSCs與殼聚糖支架復合,然后移植到SCI大鼠,發(fā)現(xiàn)顯著促進了腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性的神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3的分泌,抑制細胞凋亡,促進了大鼠的后肢運動功能恢復,Wnt/β-catenin信號通路介導了DPSCs的治療作用。

        2.6 周圍神經(jīng)損傷

        DPSCs可作為種子細胞構(gòu)建組織工程的人工神經(jīng)。在一項研究中,將兔的DPSCs注入兔面神經(jīng)損傷處,明顯改善了面神經(jīng)功能的恢復,兔再生神經(jīng)纖維數(shù)量增多,纖維直徑和髓鞘厚度增加,其修復機制可能與神經(jīng)營養(yǎng)因子表達上調(diào)有關(guān)[36]。研究者制備大鼠面神經(jīng)擠壓傷模型,并局部注射DPSCs,14 d后大鼠的耳語動作恢復,組織學檢查顯示,軸突變性和無髓鞘軸突減少,神經(jīng)纖維脫髓鞘減少,髓鞘排列規(guī)則,研究者認為神經(jīng)生長因子發(fā)揮了重要作用[37]。研究者將DPSCs輸入大鼠坐骨神經(jīng)缺損模型,發(fā)現(xiàn)DPSCs可以遷移到神經(jīng)缺損處,并表達施萬細胞的標記物 S1 00b,移植后1 個月可見顯著的軸突再生[38]。

        研究者用鏈脲霉素誘導糖尿病大鼠模型,48 周后,將DPSCs注射到動物后肢的骨骼肌處(共10個注射點)。注射4 周后,局部的運動/感覺神經(jīng)傳導速度明顯加快,電流感覺閾值降低,骨骼肌毛細血管密度增加,表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度增加,髓磷脂厚度增加,背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)突外伸生長明顯,施萬細胞的髓磷脂相關(guān)蛋白表達升高,DPSCs通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子改善了糖尿病引起的神經(jīng)病理學改變[39]。

        3 總 結(jié)

        綜上所述,DSPCs作為組織工程的種子細胞來源具有較多優(yōu)勢,在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的修復和再生方面有良好的應用前景,但是將DPSCs 用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療仍面臨很大的挑戰(zhàn):(1)目前仍然沒有得到一致認可的DPSCs體外神經(jīng)誘導分化方案;(2)目前絕大多數(shù)研究主要是利用體外模型和嚙齒類動物模型,在大動物模型的研究較少;(3)DSPCs能分泌多種生物活性因子,這些生物活性因子相互作用且作用復雜,它們在DSPCs介導的神經(jīng)修復與再生方面發(fā)揮的作用尚不明確;(4) DSPCs治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)作用機制的研究較少,且機制不明確。只有這些問題有了滿意的答案,才能夠進行下一步臨床研究,DSPCs才能安全、有效地治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

        猜你喜歡
        干細胞分化神經(jīng)元
        干細胞:“小細胞”造就“大健康”
        兩次中美貨幣政策分化的比較及啟示
        《從光子到神經(jīng)元》書評
        自然雜志(2021年6期)2021-12-23 08:24:46
        分化型甲狀腺癌切除術(shù)后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移一例
        造血干細胞移植與捐獻
        躍動的神經(jīng)元——波蘭Brain Embassy聯(lián)合辦公
        干細胞產(chǎn)業(yè)的春天來了?
        基于二次型單神經(jīng)元PID的MPPT控制
        毫米波導引頭預定回路改進單神經(jīng)元控制
        干細胞治療有待規(guī)范
        日本护士xxxxhd少妇| 日本国产一区二区三区在线观看| 亚洲视频在线视频在线视频| 日韩中文字幕素人水野一区| 亚洲av久久久噜噜噜噜 | 精品一区二区三区在线视频| 99久久人妻精品免费二区| 免费毛片性天堂| 黄片亚洲精品在线观看| 尹人香蕉久久99天天拍| 欧美国产一区二区三区激情无套| 国产短视频精品区第一页| 亚洲国产综合精品中文| 2021亚洲国产精品无码| 风韵饥渴少妇在线观看| 青青草视频网站免费观看| 99久久精品人妻一区| 久久久国产乱子伦精品| 欧洲-级毛片内射| 亚洲AV无码中文AV日韩A| 久久中文字幕一区二区| 女局长白白嫩嫩大屁股| 99re在线视频播放| 亚洲视频精品一区二区三区| 精品人妻少妇av中文字幕| 亚洲av永久无码国产精品久久| 成人无码视频在线观看网站| 99视频一区二区日本| 亚洲日韩激情无码一区| 欧美va亚洲va在线观看| 亚洲一区极品美女写真在线看 | 国产av激情舒服刺激| 香蕉久久福利院| 亚洲欧洲一区二区三区波多野| 一区二区三区国产精品麻豆| 最新日本一道免费一区二区| 午夜国产在线| 国产av熟女一区二区三区蜜臀| 成人片黄网站a毛片免费| 精品爆乳一区二区三区无码av| 视频二区 无码中出|