金月，曹玉涵，楊沿浪，劉道勤

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 蕪湖241001）

尿毒癥瘙癢（uremic pruritus，UP），又稱慢性腎臟病相關(guān)性瘙癢（chronic kidney diseaseassociated pruritus，CKD－aP），是終末期腎病患者常見的困擾之一［1］，其發(fā)病率約20%，部分國(guó)家甚至能高達(dá)50%［2］。UP嚴(yán)重影響患者的生活、睡眠質(zhì)量，加重患者的負(fù)面情緒［3－4］，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)［5］。目前已被列為終末期腎病患者的重點(diǎn)研究項(xiàng)目［6］，但因其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前仍缺乏最佳的治療方法。本研究就UP臨床特點(diǎn)、流行病學(xué)調(diào)查、病理生理學(xué)機(jī)制、治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床特點(diǎn)

UP在診斷上需排除尿毒癥患者本身患有瘙癢性皮膚病的可能，或尿毒癥患者并發(fā)慢性肝病、心血管系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病等而誘發(fā)的皮膚瘙癢，或治療藥物引起的皮膚瘙癢等?；颊呖杀憩F(xiàn)為輕微不適，也可出現(xiàn)嚴(yán)重困擾，可為局部瘙癢，主要累及面部、后背及四肢等部位，多為對(duì)稱分布，也可累及全身，透析期間或透析后加重［1］。瘙癢程度可受冷熱刺激、壓力、體力活動(dòng)、透析、淋浴等因素的影響，且大多數(shù)瘙癢能持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等［7－8］。瘙癢發(fā)作時(shí)患者皮膚外觀多正常，或僅出現(xiàn)皮膚顏色改變、皮膚表面干燥或抓痕等。

2 流行病學(xué)調(diào)查

DOPPS研究是一項(xiàng)國(guó)際性、前瞻性、評(píng)估與透析結(jié)果相關(guān)的透析實(shí)踐模式的研究，其中，DOPPS－Ⅰ研究數(shù)據(jù)顯示維持性血液透析患者UP的發(fā)病率高達(dá)44.9%，DOPPS－Ⅱ?yàn)?1.7%［9］，而近期的DOPPS－Ⅴ研究發(fā)現(xiàn)在參與調(diào)查的17個(gè)國(guó)家中，UP的發(fā)病率自26%～48%不等［2］，其發(fā)病率存在地域差異。研究顯示，腹膜透析和血液透析的UP患病率也有差異，Wu等［10］認(rèn)為腹膜透析患者UP患病率較血液透析低，因腹膜透析患者仍有部分殘存腎功能，能更好地清除體內(nèi)產(chǎn)生的中小分子毒素，且殘存腎功能能更好地平衡鈣、磷及維生素D間的穩(wěn)定。而Min等［11］研究發(fā)現(xiàn)，腹膜透析患者UP患病率更高，但該研究中血液透析患者采用高通量透析模式，能更好地清除β2－微球蛋白等分子，改善瘙癢癥狀，而Wu等的研究中未明確透析方式。同樣，有關(guān)未透析終末期腎病患者UP發(fā)病情況的研究也不多，一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)UP是終末期腎臟病患者常見的臨床表現(xiàn)，僅次于乏力、畏寒的癥狀，其在未透析與已透析的患者中發(fā)病率分別為65.7%和57.8%（差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）［12］。部分研究發(fā)現(xiàn)，男性患病率更高［13］，腎移植術(shù)后并不常見［14］。

3 病理生理學(xué)機(jī)制

目前研究認(rèn)為多種病理生理學(xué)機(jī)制及因素參與并加重UP，皮膚干燥和尿毒癥毒素是加重UP的常見原因［4］。研究發(fā)現(xiàn)，瘙癢的感受器主要是位于表皮與真皮交界處的無髓鞘C－神經(jīng)纖維，當(dāng)機(jī)體受到致癢源的刺激后，可激活G蛋白偶聯(lián)受體通道或離子通道傳導(dǎo)瘙癢信號(hào)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，常見的瘙癢源包括胰蛋白酶、激肽釋放酶、神經(jīng)肽如P物質(zhì)、前列腺素、組胺等［15－16］。瘙癢皮膚局部沉積的二價(jià)離子，如鈣、磷、鎂等通過刺激產(chǎn)生組胺、5－HT等致癢介質(zhì)可誘發(fā)UP，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及Kt／V值也可影響?zhàn)W程度［17－19］。UP患者體內(nèi)檢測(cè)到的更高水平的CRP、白介素－6、白介素－31說明微炎癥狀態(tài)與UP的產(chǎn)生相關(guān)［20－22］。肥大細(xì)胞脫顆粒釋放的組胺等介質(zhì)也參與觸發(fā)UP的產(chǎn)生［14］。神經(jīng)性因素如內(nèi)源性阿片受體失衡也可誘發(fā)、加重UP［5］。

4 治療進(jìn)展

由于尿毒癥皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前缺乏有效的治療方法，主要包括以下幾種治療方法：（1）改善皮膚干燥狀態(tài)，局部涂抹抗炎或非抗炎藥膏；（2）透析充分性及透析處方的調(diào)整；（3）抗組胺藥物及肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；（4）口服阿片受體調(diào)節(jié)劑； （5）加巴噴丁和普瑞巴林；（6）光療；（7）針灸。

4.1 局部用藥 研究認(rèn)為UP的基礎(chǔ)治療為改善皮膚的干燥狀態(tài)［23］，如局部涂抹潤(rùn)膚乳和嬰兒潤(rùn)膚油等以改善皮膚的水合狀態(tài)，此外還可局部涂抹一些軟膏。辣椒素是從辣椒屬植物中提取的一種生物堿，能引起感覺神經(jīng)末梢局部神經(jīng)肽物質(zhì)P，一種疼痛和瘙癢沖動(dòng)傳導(dǎo)的介質(zhì)的耗竭［24］。

他克莫司能通過抑制T淋巴細(xì)胞活化，同時(shí)抑制皮膚肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞中已合成介質(zhì)的釋放而發(fā)揮其抗炎、抗過敏的功效，因此有研究者將其應(yīng)用于UP的治療并取得良好療效［25］。也有研究稱并未發(fā)現(xiàn)其抗UP功效［26］，且有報(bào)道稱他克莫司軟膏與淋巴瘤及皮膚惡性腫瘤有關(guān)，因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建議謹(jǐn)慎使用他克莫司軟膏［4］。

4.2 透析處方的調(diào)整 研究發(fā)現(xiàn)UP患者的瘙癢癥狀可因透析方式的改變而改善。一項(xiàng)為期5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高通量腹膜透析方式更能有效清除中分子毒素及瘙癢介質(zhì)，從而改善瘙癢癥狀，研究建議適當(dāng)將Kt／V值提高至≥1.5時(shí)可提高尿毒癥患者的生活質(zhì)量，而不僅僅是降低死亡率［27］。另有2項(xiàng)研究分別將高通量血液透析與血液透析濾過和低通量血液透析進(jìn)行比較，均發(fā)現(xiàn)高通量血液透析更能有效改善患者瘙癢癥狀［28－29］。

4.3 抗組胺藥物及肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑 組胺是最早發(fā)現(xiàn)的瘙癢介質(zhì)之一，雖然UP患者血漿內(nèi)能檢測(cè)到更高水平的組胺，目前尚缺乏充足的證據(jù)證明抗組胺藥物治療的有效性［4］，可能因?yàn)轲W傳導(dǎo)的神經(jīng)元通道分為組胺依賴型和非組胺依賴型有關(guān)。UP患者真皮肥大細(xì)胞數(shù)量增加，皮膚的肥大細(xì)胞與傳入C神經(jīng)元末梢間存在密切的遞質(zhì)聯(lián)系，能相互作用產(chǎn)生正反饋引發(fā)瘙癢［30］，同時(shí)肥大細(xì)胞能夠釋放組胺、IL－2、TNF－α和蛋白酶類等，有研究發(fā)現(xiàn)血液透析患者血清胰蛋白酶水平與瘙癢程度顯著相關(guān)［31］。因此肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑被應(yīng)用于UP的治療，2種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸鈉及硫酸鋅在與安慰劑組對(duì)比時(shí)顯示出良好的抗瘙癢功效［32－33］，而另一種肥大細(xì)胞和白細(xì)胞穩(wěn)定劑——煙酰胺，卻未發(fā)現(xiàn)有類似的療效［34］。

4.4 阿片受體調(diào)節(jié)劑 皮膚中的阿片受體能介導(dǎo)瘙癢信號(hào)的傳導(dǎo)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體失衡是UP產(chǎn)生的可能機(jī)制之一［35］。約20年前即有學(xué)者使用μ－受體拮抗劑納洛酮治療UP，Peer等［36］發(fā)現(xiàn)，UP患者在使用納洛酮后瘙癢癥狀得到緩解。但隨后的研究認(rèn)為納洛酮治療UP的有效性尚有爭(zhēng)議［37］。研究發(fā)現(xiàn)UP患者的皮膚κ－阿片受體表達(dá)較不伴尿毒癥瘙癢的患者明顯下降，且瘙癢程度與κ－阿片受體表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)［38］。因此越來越多的新型κ－受體激動(dòng)劑應(yīng)用于UP的治療，包括納呋拉啡等。日本2項(xiàng)由Kumagai團(tuán)隊(duì)開展的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，納呋拉啡可在患者使用常規(guī)抗瘙癢藥物及保濕劑療效欠佳時(shí)使用，同時(shí)在服藥期間能發(fā)揮長(zhǎng)期療效，但藥物一旦撤退，這種效能很快消失［39－40］。最近發(fā)布的一種外周限制性和選擇性的κ－受體激動(dòng)劑Difelikefalin的Ⅲ期臨床研究結(jié)果中，378例中到重度UP患者隨機(jī)給予Difelikefalin靜脈滴注或安慰劑治療，每周3次，療程12周，研究發(fā)現(xiàn)，Difelikefalin治療組有49.1%的患者WI－NRS評(píng)分較基線下降3分，而對(duì)照組僅有27.9%［41］。納布啡是另一種κ－受體激動(dòng)劑和μ－受體拮抗劑，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，每日口服120 mg納布啡治療中重度UP患者瘙癢癥狀安全且有效［42］。

4.5 加巴噴丁和普瑞巴林 加巴噴丁是目前治療UP認(rèn)可度最高的藥物，加巴噴丁最初被作為一種抗驚厥藥物而研發(fā)，因其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道阻滯劑的作用，對(duì)神經(jīng)性疼痛具有鎮(zhèn)痛效果，研究發(fā)現(xiàn)瘙癢與疼痛有共同的神經(jīng)傳導(dǎo)通路［43］，這可能是加巴噴丁用于治療UP的原因。一項(xiàng)單中心回顧性研究測(cè)試了加巴噴丁治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征和瘙癢癥的療效及安全性，試驗(yàn)中同時(shí)對(duì)比分析了該藥物在非透析患者及透析患者中的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁能有效改善患者的UP癥狀，但非透析患者治療組中有17%的患者因加巴噴丁的副作用而終止服藥［44］。此外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每周三次透析后給予100～300 mg的加巴噴丁能改善UP瘙癢癥狀［45－46］，常見的不良反應(yīng)為頭暈及嗜睡。普瑞巴林與加巴噴丁的作用機(jī)制類似，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，試驗(yàn)組患者給予每周2次75 mg普瑞巴林治療，對(duì)照組給予昂丹司瓊或安慰劑治療，結(jié)果試驗(yàn)組患者瘙癢癥狀顯著改善，而對(duì)照組療效不明顯［47］。幾項(xiàng)單中心的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不能耐受加巴噴丁治療的UP患者，每晚給予25～75 mg普瑞巴林口服同樣有效［48－49］。

4.6 光療 自20世紀(jì)70年代末期Gilchrest等［50］報(bào)道了數(shù)例B型紫外線（UVB）成功治療UP的案例后，越來越多的學(xué)者開始研究UVB治療UP的有效性及安全性。UVB可能通過抑制輔助性T細(xì)胞1和輔助性T細(xì)胞2介導(dǎo)的免疫應(yīng)答而發(fā)揮抗瘙癢作用［10］。但目前關(guān)于UVB治療UP的療效尚有爭(zhēng)議［51－52］。同時(shí)長(zhǎng)期的UVB紫外線照射可使皮膚惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，因此臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重考慮。

4.7 針灸 針灸目前廣泛應(yīng)用于疼痛或其他癥狀的替代或輔助治療，其治療UP的機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)阿片類物質(zhì)的釋放從而抑制瘙癢沖動(dòng)的傳導(dǎo)［53］。有研究對(duì)40例UP患者分別在精準(zhǔn)的曲池穴位或旁開2 cm的非穴位點(diǎn)實(shí)施每周3次的針灸治療后發(fā)現(xiàn)，精準(zhǔn)穴位實(shí)施針灸的患者癥狀能顯著改善，且睡眠質(zhì)量提高［54］。因針灸治療幾乎無副作用，可作為經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師治療UP的一種有效手段。

5 小結(jié)

目前尚無公開出版的關(guān)于UP診療的相關(guān)指南，大多數(shù)專家建議UP的診療應(yīng)采用分級(jí)診療方法，優(yōu)先采用安全且有效的策略，如局部涂抹藥膏等，優(yōu)化透析充分性，調(diào)節(jié)鈣、磷水平，對(duì)于嚴(yán)重病例，可加用加巴噴丁、普瑞巴林、免疫調(diào)節(jié)藥物、阿片受體調(diào)節(jié)劑等，除了加巴噴丁外，目前仍需更多、更大型的研究進(jìn)一步驗(yàn)證其他治療方式的有效性。