李廷東 李文全

結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)是一種原因不明的、以非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性肉芽腫性疾病。該病幾乎可以累及全身各個(gè)器官,但以肺部及胸內(nèi)淋巴結(jié)最易受累,其次是皮膚和眼部[1]。結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制是CD4+T淋巴細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞在受累及的器官中聚集，導(dǎo)致肉芽腫的形成。未知的抗原被活化的巨噬細(xì)胞加工后誘導(dǎo)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)，釋放出廣泛的介質(zhì)，包括與疾病相關(guān)的細(xì)胞因子、趨化因子和氧自由基[2]。筆者報(bào)告1例無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)肺部病變的青年男性患者，最后診斷為肺結(jié)節(jié)病的就診治療經(jīng)過，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少對(duì)類似疾病的誤診和誤治。

一、臨床資料

患者，男，28歲，本地食品公司倉庫保管員。因2018年7月體檢胸部X線攝影(簡稱“胸片”)發(fā)現(xiàn)異常就診?；颊邿o咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，肺部未聞及干濕性啰音。既往史：患者曾于2017年7月2日因發(fā)熱2 d就診于宜賓市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，門診診斷為上呼吸道感染，給予頭孢泊肟酯行抗感染治療后好轉(zhuǎn)。隨后于2017年10月 18日因發(fā)生右手腕皮膚不規(guī)則片狀紅斑就診于皮膚科，診斷為濕疹樣皮疹，給予依巴斯汀及維生素C抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。否認(rèn)粉塵接觸史、肺結(jié)核病史及家族遺傳病史。輔助檢查：2018年7月15日門診查血常規(guī)顯示，白細(xì)胞4.11×109/L,中性粒細(xì)胞百分比0.61，血紅蛋白162 g/L，血小板157×109/L。呼吸道病原菌抗體11聯(lián)檢[甲乙型流行性感冒(簡稱“流感”)、副流感3重亞型病毒IgM抗體，腺病毒、呼吸道合胞病毒IgM抗體，嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、Q熱立克次體IgM抗體]均為陰性。尿分析白細(xì)胞、紅細(xì)胞、尿蛋白、病理管型均無異常?；颊咭蛐仄静≡钤\斷不明確，于2018年7月20日進(jìn)一步行胸部CT檢查(圖1，2)，顯示雙肺散在分布斑片結(jié)節(jié)、條索狀影，雙肺門淋巴結(jié)腫大。

患者結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))陰性，γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)陰性，痰涂片抗酸桿菌檢查、痰GeneXpert MTB/RIF(簡稱“GeneXpert”)檢測(cè)均為陰性。暫時(shí)考慮肺部感染，先后給予頭孢泊肟酯抗感染治療1周、頭孢地尼抗感染治療2周后行胸部CT復(fù)查，較前無明顯變化?；颊呔芙^行電子纖維支氣管鏡檢查，為排除肺炎支原體等特殊病原體感染，隨后更換為莫西沙星(0.4 g，口服，每日1次)治療2周后復(fù)查胸部CT，病灶仍然無明顯吸收好轉(zhuǎn)。2018年8月 9日經(jīng)溝通后患者同意行電子纖維支氣管鏡檢查，結(jié)果顯示：左支氣管下壁黏膜稍隆起，管腔稍狹窄。支氣管鏡肺泡灌洗液(BALF)GeneXpert檢測(cè)陰性，非結(jié)核分枝桿菌DNA檢測(cè)陰性，細(xì)菌及真菌培養(yǎng)陰性，細(xì)胞學(xué)檢查未見異型細(xì)胞，患者未做血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(sACE)檢測(cè)。經(jīng)上述檢查未明確病因，患者不愿意轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步檢查治療，考慮不能完全排除結(jié)核病可能性，與患者溝通后同意進(jìn)行診斷性抗結(jié)核藥品治療，給予抗結(jié)核藥品復(fù)合制劑(FDC)治療2個(gè)月后觀察。抗結(jié)核藥品治療2個(gè)月后，于2018年10月25日行胸部CT復(fù)查，與2018年8月28日CT檢查比較，肺部病灶及雙肺門淋巴結(jié)腫大無明顯吸收好轉(zhuǎn)。具體見圖3～6。

抗結(jié)核治療無效后建議患者轉(zhuǎn)四川大學(xué)華西醫(yī)院進(jìn)一步診治?；颊哂?018年10月31日入住四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸及危重癥科，胸部CT增強(qiáng)掃描+高分辨率CT薄層掃描顯示雙肺散在結(jié)節(jié)、斑片狀影，雙側(cè)肺門及縱隔淋巴結(jié)增大，報(bào)告未提及淋巴結(jié)是否有強(qiáng)化。電子纖維支氣管鏡檢查結(jié)果為各級(jí)支氣管未見異常。BALF細(xì)菌培養(yǎng)陰性，真菌培養(yǎng)見較少的白色念珠菌，半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)0.57 μg/L(正常值<0.5 μg/L)；再行經(jīng)支氣管鏡超聲引導(dǎo)下針吸活檢(EBUS-TBNA)(縱隔4R、7組淋巴結(jié))送液基細(xì)胞學(xué)涂片(巴氏染色法)病理學(xué)檢查，診斷為肉芽腫性炎。TB-PCR檢查、過碘酸雪夫(PAS)染色、六胺銀特殊染色均陰性。結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)結(jié)果陰性。 2018年11月13日四川大學(xué)華西醫(yī)院出院診斷：雙肺結(jié)節(jié)待診，感染？結(jié)核？出院后給予口服伏立康唑15 d后行胸部CT復(fù)查，結(jié)果顯示較前無明顯變化，隨后停用改為異煙肼(H)+利福平(R)+乙胺丁醇(E)+左氧氟沙星(Lfx)方案抗結(jié)核藥品治療4個(gè)月后行胸部CT復(fù)查，發(fā)現(xiàn)較前病灶有所增加。四川大學(xué)華西醫(yī)院建議停用抗結(jié)核藥品后進(jìn)行密切觀察，6個(gè)月后患者于2019年10月27日到四川大學(xué)華西醫(yī)院行胸部CT復(fù)查，病灶較2019年3月30日增加，具體見圖7～10。治療及觀察期間患者始終沒有任何癥狀，食欲正常、體質(zhì)量無下降。

圖1～2 患者，男，28歲，因體檢胸片發(fā)現(xiàn)異常就診。2018年7月20日胸部CT掃描顯示肺尖病變主要呈條索狀、纖維增殖表現(xiàn)，雙肺散在分布斑片結(jié)節(jié)狀影，以雙上中肺為主；同時(shí)顯示雙肺門對(duì)稱性的淋巴結(jié)腫大(箭示) 圖3～4 2018年8月28日患者行胸部CT掃描，顯示雙肺散在斑片、結(jié)節(jié)狀及成簇微小結(jié)節(jié)狀影，縱隔和雙側(cè)肺門淋巴腫大 圖5～6 2018年10月25日患者行胸部CT掃描，顯示雙肺病灶及縱隔淋巴結(jié)腫大較前無明顯變化(箭示) 圖7～8 2019年3月30日患者行胸部CT檢查，顯示雙肺散在肺部斑片、條索狀影 圖9～10 2019年10月27日患者行胸部CT檢查，顯示肺部斑片、條索狀影較前增加(箭示) 圖11 肺穿刺活檢組織病理學(xué)檢查(HE ×200)，結(jié)果報(bào)告為：致密肉芽腫炎，未見壞死 圖12～13 2020年4月5日患者行胸部CT：右上肺殘留少量纖維化灶，左上肺原有的斑片病變完全吸收(箭示)

2019年11月12日患者再次入住四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸及危重癥科，血白細(xì)胞6.09×109/L，血小板223×109/L，血紅蛋白172 g/L。自身抗體譜、補(bǔ)體C3、C4正常。免疫全套：IgG4亞型2.67 g/L(正常值<1.35 g/L)，IgE 0.77 μg/L(正常值0.048～0.480 μg/L)。再次電子纖維支氣管鏡BALF檢查：細(xì)菌、真菌、細(xì)胞學(xué)、GM試驗(yàn)均為陰性。2019年11月19日進(jìn)一步行肺穿刺活檢組織病理學(xué)檢查(圖11)，結(jié)果報(bào)告為：致密肉芽腫炎，未見壞死。特殊染色檢查：抗酸染色、PAS、六胺銀染色均為陰性，考慮增殖型結(jié)核或結(jié)節(jié)病。

根據(jù)患者試驗(yàn)性抗結(jié)核藥品治療無效，遂考慮肺結(jié)節(jié)病可能性大。于2019年11月20日給予糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松40 mg 口服，每日1次(起始劑量按照強(qiáng)的松0.5 mg·kg-1·d-1)治療，共服用了4個(gè)多月。建議出院1個(gè)月后行胸部CT復(fù)查，但患者因新冠肺炎疫情影響推遲至2020年4月 5日在宜賓市第二人民醫(yī)院行胸部CT復(fù)查(圖12～13)；此時(shí)患者已服用強(qiáng)的松5個(gè)多月，與糖皮質(zhì)激素治療前的2019年10月27日胸部CT比較：雙肺散在斑片、結(jié)節(jié)狀及成簇微小結(jié)節(jié)狀影大部分吸收，殘留少許纖維化灶，縱隔及雙肺門淋巴結(jié)較前明顯縮小。

患者肺部病變先后經(jīng)抗細(xì)菌、抗真菌、抗結(jié)核治療無效，結(jié)核病的免疫學(xué)和病原學(xué)均為陰性，自身抗體譜陰性，電子纖維支氣管鏡BALF及EBUS-TBNA均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，因此基本排除了肺部細(xì)菌、真菌、結(jié)核等感染性疾病及自身免疫性、腫瘤性非感染性疾病。肺穿刺組織病理學(xué)符合肺結(jié)節(jié)病表現(xiàn)?；颊呓?jīng)糖皮質(zhì)激素治療有效，符合結(jié)節(jié)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)臨床和放射學(xué)表現(xiàn)相符；(2)非干酪樣肉芽腫的病理學(xué)證據(jù)；(3)排除其他具有相似發(fā)現(xiàn)的疾病，例如感染或惡性腫瘤，故患者肺結(jié)節(jié)病的診斷成立。建議繼續(xù)采用強(qiáng)的松治療并逐漸減量(每周減量5 mg)并維持劑量每天7.5 mg， 連續(xù)用藥6個(gè)月以上。

治療過程中患者又分別于2020年5月24日及7月27日到四川大學(xué)華西醫(yī)院復(fù)查。2020年7月27日胸部CT掃描顯示，雙肺散在少許小結(jié)節(jié)及細(xì)條索狀影，較2020年5月24日略吸收減少；但是雙肺門淋巴結(jié)增多、增大無明顯變化?？紤]與復(fù)查時(shí)間間隔較短，以及殘留病灶已經(jīng)很少有關(guān)；建議繼續(xù)口服強(qiáng)的松7.5 mg(每天1次)，治療3個(gè)月后再進(jìn)行胸部CT復(fù)查。

討 論

肺結(jié)節(jié)病患者的呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)缺乏特異性，且部分結(jié)節(jié)病患者以肺外組織/器官受累為主要臨床表現(xiàn)，故胸部受累經(jīng)常被忽視。咳嗽、呼吸困難和喘息是其常見的呼吸系統(tǒng)癥狀，但只有不到1/2的結(jié)節(jié)病患者有呼吸道癥狀，不常見的癥狀包括胸痛和全身不適，咯血很少見。疲勞、體質(zhì)量減輕、關(guān)節(jié)痛和發(fā)熱等癥狀可單獨(dú)出現(xiàn)或與呼吸道癥狀伴隨出現(xiàn)[4]，杵狀指、爆裂音等體征罕見。肺結(jié)節(jié)病的嚴(yán)重程度變化范圍很大，從偶然影像學(xué)檢查表現(xiàn)異常而發(fā)現(xiàn)的無癥狀患者至難以治療的慢性進(jìn)行性疾病[5]。肺結(jié)節(jié)病胸部CT檢查常表現(xiàn)為縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大，典型表現(xiàn)為雙側(cè)肺門對(duì)稱性腫大淋巴結(jié)，可伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀或片狀陰影。本例患者胸部CT掃描顯示雙肺門淋巴結(jié)腫大伴雙肺結(jié)節(jié)狀影，屬于肺結(jié)節(jié)病Ⅱ期[6]，Ⅱ期肺結(jié)節(jié)病有40%～70%的自發(fā)緩解率，可不予治療；但患者肺部結(jié)節(jié)病灶未自行緩解且胸部CT(2019年10月27日)掃描顯示病灶較前(2019年3月30日)進(jìn)展，故給予糖皮質(zhì)激素治療是符合治療指征的[7]。

本例患者診斷的難點(diǎn)和誤區(qū)在于：(1)患者為青年男性，無癥狀。體檢時(shí)胸片檢查發(fā)現(xiàn)異常而就診，容易首先考慮無癥狀的亞臨床肺結(jié)核，雖然經(jīng)病原學(xué)、免疫學(xué)檢查未查到結(jié)核病的依據(jù)，但是結(jié)核病?？漆t(yī)生往往難以跳出?？篇M隘的臨床思維而考慮其他診斷。(2) 結(jié)節(jié)病的病理學(xué)檢查無特異性，需要結(jié)合臨床排除其他病理學(xué)相類似的疾病(如感染性疾病、塵肺病)，這就決定了大多數(shù)的結(jié)節(jié)病患者都需要經(jīng)過診斷性的抗感染藥品治療以排除感染性疾病，特別是結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)或者γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性的患者，常需要進(jìn)行診斷性抗結(jié)核藥品治療觀察，所以整個(gè)診療過程會(huì)相對(duì)比較漫長，也需要患者的理解和配合。(3)該例患者檢查過程中一些陽性結(jié)果也會(huì)干擾診斷，比如患者肺泡灌洗液培養(yǎng)出較少量的念珠菌、GM試驗(yàn)值和IgE檢測(cè)均有輕度增高，不能排除真菌感染，故需要行抗真菌治療同時(shí)觀察病灶是否有吸收。(4)纖維支氣管鏡及肺穿刺病理活檢屬于有創(chuàng)檢查，患者在無臨床癥狀的情況下最初難以接受，并且經(jīng)支氣管鏡超聲引導(dǎo)下針吸活檢在大多數(shù)基層醫(yī)院沒有開展，費(fèi)用也較高。同時(shí)結(jié)節(jié)病對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查及病理診斷的技術(shù)要求較高，所以在基層醫(yī)院往往診斷困難。

肺結(jié)節(jié)病應(yīng)主要與以下疾病鑒別：(1)縱隔淋巴結(jié)結(jié)核(原發(fā)綜合征)。該病主要發(fā)生在兒童及青少年，有低熱、盜汗、體質(zhì)量下降的結(jié)核中毒癥狀，多數(shù)是單側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，可伴有肺部結(jié)核病灶，PPD試驗(yàn)陽性，胸部增強(qiáng)CT掃描可見淋巴結(jié)環(huán)狀強(qiáng)化，淋巴結(jié)穿刺活檢可見肉芽腫伴有干酪樣壞死，病理檢查標(biāo)本可查到抗酸桿菌或TB-DNA檢測(cè)陽性。肺結(jié)節(jié)病的腫大淋巴結(jié)CT增強(qiáng)掃描呈中度以上強(qiáng)化，結(jié)節(jié)密度均勻一致，邊界清楚，不出現(xiàn)融合。此外，約1/2的患者會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)鈣化，但結(jié)節(jié)病的鈣化灶明顯偏大，且以雙側(cè)鈣化改變?yōu)橹鱗8]。(2)淋巴瘤。該病常有發(fā)熱、盜汗、消瘦、淺表淋巴結(jié)腫大癥狀，胸部CT增強(qiáng)掃描淋巴瘤以均勻低度強(qiáng)化為主，轉(zhuǎn)移瘤則以均勻中度強(qiáng)化為主[9]，病理活檢可見腫瘤性淋巴細(xì)胞。(3)肺門轉(zhuǎn)移性腫瘤。該病可查到肺外原發(fā)腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)，相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物明顯升高，穿刺病理活檢可見腫瘤細(xì)胞。 (4)免疫相關(guān)性疾病。如：SLE、血管炎、IgG4-RD，上述疾病除了各自的臨床表現(xiàn)外，尚有自身抗體譜陽性、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽性、血清IgG4 水平升高等檢查異常。結(jié)節(jié)病是一種病因不明的全身性疾病，其特征在于任何器官(最常見的是肺和胸腔內(nèi)淋巴結(jié))均存在非干酪樣肉芽腫。對(duì)于出現(xiàn)任何無法解釋的咳嗽、呼吸急促及乏力、消瘦等非特異性癥狀的年輕或中年成年人，都應(yīng)懷疑結(jié)節(jié)病。因?yàn)樽畛醯谋憩F(xiàn)可能會(huì)有所不同，許多患者沒有癥狀，并且沒有單一可靠的診斷方法。一項(xiàng)Meta分析顯示通過BALF做CD4+/CD8+比值檢查與其他診斷方法結(jié)合有助于肺結(jié)節(jié)病的診斷，檢測(cè)的敏感度為70%，特異度為83%[10]；治療過程中通過監(jiān)測(cè)復(fù)查血淋巴細(xì)胞亞群水平,也有助于全面了解患者細(xì)胞免疫功能，為評(píng)價(jià)治療效果提供輔助作用[11]。18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層掃描-CT(18F-FDG PET-CT)難以區(qū)別縱隔淋巴結(jié)腫大的良性和惡性病變，更難以鑒別結(jié)節(jié)病、結(jié)核病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤[12]；雖然18F-FDG PET-CT 功能成像在結(jié)節(jié)病的病灶檢測(cè)、最佳活檢部位的識(shí)別、疾病活動(dòng)度的量化、患者治療反應(yīng)及預(yù)后評(píng)估等方面發(fā)揮了重要作用，但該檢查對(duì)結(jié)節(jié)病診斷的特異度仍較低[13]，而且檢查價(jià)格昂貴而難以普遍實(shí)施，所以需要呼吸科、結(jié)核科、影像科、介入科、胸外科、病理科等多學(xué)科協(xié)作(MDT)，以提高診斷的準(zhǔn)確性。

本病例誤診誤治的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)是：對(duì)病原學(xué)、免疫學(xué)檢查均為陰性的疑似肺結(jié)核病變患者，在沒有排除其他疾病的情況下應(yīng)避免進(jìn)行診斷性抗結(jié)核藥品治療，盡量取病理活檢及多學(xué)科會(huì)診以協(xié)助診斷、減少結(jié)核病的誤診誤治。