楊楊 盧水華

單基因突變性分枝桿菌易感性疾病(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD)是一種由γ-干擾素(interferon-γ，IFN-γ)介導(dǎo)的免疫功能損傷，為罕見(jiàn)的遺傳性原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease, PID)，發(fā)病率約為2.0/10萬(wàn)[1]。患者對(duì)弱毒力分枝桿菌高度易感，如環(huán)境分枝桿菌及卡介苗(BCG)，亦可對(duì)更具有毒力的沙門菌、結(jié)核分枝桿菌、念珠菌易感，但通常不出現(xiàn)其他常見(jiàn)病原體的感染[2-4]。MSMD臨床表現(xiàn)多樣，病情輕重不一，嚴(yán)重程度與IFN-γ的殘留水平呈反比。部分患者可終身不發(fā)病[4-5]。對(duì)患者的常規(guī)免疫功能檢查及PID標(biāo)準(zhǔn)血液學(xué)和免疫學(xué)篩查往往無(wú)明顯異常[5-6]。

MSMD主要見(jiàn)于兒童，但也偶有成年期(≥18歲)發(fā)病者。從1996年首例MSMD患者基因突變被報(bào)道[7]至2020年10間被報(bào)道且有基因檢測(cè)結(jié)果的MSMD患者總數(shù)約為500例[1, 8]，其中成年發(fā)病者9例[9-14]，僅占約1.8%。我國(guó)既往無(wú)成人MSMD的報(bào)道。上海市公共衛(wèi)生臨床中心2020年7月20日收治1例成人MSMD患者，筆者對(duì)其臨床診治過(guò)程進(jìn)行分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

病例報(bào)告

圖1 患者2020年7月21日胸部CT掃描(肺窗)：示兩肺散在感染病灶 圖2 患者2020年7月21日胸部CT掃描(縱隔窗)：示縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩側(cè)胸腔少量積液

患者，男，27歲。2011年患者18歲體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)“右肺上葉尖后段類圓形結(jié)節(jié)狀病灶伴周圍滲出”，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陽(yáng)性，湖南省某胸科醫(yī)院診斷為肺結(jié)核，給予2H-R-Z-E/4H-R治療后好轉(zhuǎn)停藥。9年間患者在多家醫(yī)院診療，曾被診斷為肺結(jié)核、蜂窩織炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、非結(jié)核分枝桿菌感染、真菌感染等，曾用異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)、莫西沙星(Mfx)、左氧氟沙星(Lfx)、對(duì)氨基水楊酸納(PAS)、克拉霉素(Cla)、阿米卡星(Am)、丙硫異煙胺(Pto)、利奈唑胺(Lzd)、美羅培南(Mpm)等藥品治療。患者出生時(shí)接種BCG沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)，且其父母間無(wú)血緣關(guān)系。2015年1月患者出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，經(jīng)久不愈，胸部CT掃描示“右上肺尖段見(jiàn)片狀密度增高影，部分病灶內(nèi)可見(jiàn)空洞形成，周圍呈毛刺征，與鄰近胸膜粘連”。2015年2月起行2H-R-Z-E/4H-R治療后行胸部CT復(fù)查，顯示“病灶范圍較前擴(kuò)大，新見(jiàn)左上肺尖段及右上肺尖段、右下肺背段斑片狀密度增高影”。2015年9月患者出現(xiàn)四肢結(jié)節(jié)狀紅斑，考慮蜂窩織炎；胸部CT掃描顯示“病灶范圍較前進(jìn)一步增大，并于鄰近肺組織新見(jiàn)結(jié)節(jié)狀病變”，H-R-E治療12 d后患者自行停藥。2015年11月出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，抗鏈球菌溶血素“O”水平增高，考慮類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療后好轉(zhuǎn)。2016年患者持續(xù)發(fā)熱、咳嗽，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(positron emission tomography, PET)-CT檢查示“雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)團(tuán)塊狀影，代謝活躍，多發(fā)代謝增高淋巴結(jié)”，考慮感染可能性大，淋巴瘤不除外，經(jīng)診斷性抗非結(jié)核分枝桿菌及抗真菌治療后好轉(zhuǎn)。2018年患者反復(fù)發(fā)熱，多次住院行抗感染治療，2018年10月患者PET-CT檢查示“雙肺多形性病變伴糖代謝異常增高，心包增厚伴糖代謝異常增高(結(jié)核性心包炎？)，肝腫大、脾腫大、腹盆腔積液，雙側(cè)腎盂腎盞輕度擴(kuò)張積液”。同年11月住院給予H-R-E-Lfx治療，后考慮為非結(jié)核分枝桿菌感染，更換治療方案為H-E-Cla，出院后予Am-Lzd-Mfx-Pto治療3個(gè)月。2019年11月患者行肺穿刺，活組織病理檢查結(jié)果為“慢性活動(dòng)性炎，肺泡上皮增生活躍，區(qū)域上皮非典型性腺瘤樣增生”，未治療。2020年5月患者胸腹部CT掃描示“雙肺病變較前進(jìn)一步增多、增大，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)，雙肺胸腔少量積液，雙側(cè)胸膜增厚，大量腹腔積液，脾腫大”，肺穿刺及皮膚活組織檢查二代測(cè)序(next generation sequencing，NGS)檢測(cè)出龜分枝桿菌和戈登分枝桿菌，拷貝數(shù)>7000/ml，非結(jié)核分枝桿菌感染診斷明確，給予E-Cla-Lzd-Mpm-Am治療，后因無(wú)法耐受藥品不良反應(yīng)而停藥。2020年7月患者入住我中心，入院時(shí)明顯消瘦、乏力、腹脹、納差，白細(xì)胞13.71×109/L，血紅蛋白69 g/L，白蛋白29 g/L，結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test, TST)及T-SPOT.TB均陽(yáng)性，常規(guī)免疫相關(guān)檢查無(wú)異常，腹部彩色超聲檢查示“大量腹腔積液，肝脾腫大”。胸部CT示“兩肺散在感染病灶，兩側(cè)頸根部、縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩側(cè)胸腔少量積液”(圖1，2)。外周血基因檢測(cè)示“酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)突變(G997A，C10T)，源自父母的雜合突變”。故患者主要診斷為：MSMD(TYK2突變)，非結(jié)核分枝桿菌肺病。停用所有抗結(jié)核藥品，丙種球蛋白(10 g， 1次/d，共7 d)[15]、地塞米松(10 mg，1次/d，共5 d)沖擊治療，注射用重組人γ干擾素(recombinant human interferon-γ，rhIFN-γ)(每次100萬(wàn)單位，2次/周)皮下注射，復(fù)方磺胺甲惡唑及Mpm抗感染及對(duì)癥支持治療。10 d后患者癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)出院，僅注射rhIFN-γ。2個(gè)月后隨訪，患者病情顯著緩解。2020年10月隨訪，患者仍規(guī)律注射rhIFN-γ。

文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“Mendelian susceptibility to mycobacterial disease”為檢索詞在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)和Google Scholar數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行英文文獻(xiàn)檢索，以“單基因突變性分枝桿菌易感性疾病” “孟德?tīng)栠z傳”和“分枝桿菌病”為檢索詞通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普網(wǎng)進(jìn)行中文文獻(xiàn)檢索，檢索截止時(shí)間為2020年10月。共檢索到英文文獻(xiàn)459篇，中文文獻(xiàn)21篇，刪去重復(fù)英文文獻(xiàn)157篇，重復(fù)中文文獻(xiàn)7篇，對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)閱讀，最終篩選出有患者發(fā)病年齡、診療過(guò)程等信息的成人MSMD文獻(xiàn)共6篇，均為英文文獻(xiàn)，共獲得9例患者，加上本例，共10例患者。其中男性6例，女性4例；年齡18～47歲，平均(28.3±5.7)歲[9-14](表1)。

10例患者中，3例最后確診距發(fā)病時(shí)間不詳[10，14]，發(fā)病后最短確診時(shí)間為2個(gè)月[11]，最長(zhǎng)為34年[10]，其余5例在發(fā)病后1.5～16年確診為MSMD，平均(6.30±4.96)年[9-10，12-13]。成人MSMD患者臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大(6例)[9-10，12，14]、體質(zhì)量下降(6例)[10，12-14]、消化道癥狀(4例)[12-14]。此外，還有咳嗽和(或)咳痰、結(jié)節(jié)狀紅斑、關(guān)節(jié)痛等[10-12]。兒時(shí)接種BCG者6例，且均無(wú)不良反應(yīng)[10-13]；4例不詳[9-10，14]。9例患者為環(huán)境分枝桿菌感染[9-11，13-14]：包括6例鳥分枝桿菌(組織活檢培養(yǎng)診斷)，1例亞洲分枝桿菌(組織活檢培養(yǎng)診斷)，1例布蘭德分枝桿菌(組織活檢PCR診斷)，1例龜分枝桿菌并發(fā)戈登分枝桿菌(組織活檢NGS診斷)；1例患者感染結(jié)核分枝桿菌(組織活檢培養(yǎng)、PCR診斷)[12]。分枝桿菌主要侵犯的組織為淋巴結(jié)(7例)[9-10，12-14]、肺(4例)[11-12，14]、皮膚(4例)[10，14]、骨(4例)[10-11]等。10例患者中，IFN-γR1缺陷4例[10-11]，IL-12Rβ1缺陷3例[9，12-13]，核因子κB關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子(NF-kappa B essential modulator, NEMO)基因缺陷2例[14]，TYK2缺陷1例。治療上除了針對(duì)性抗感染外，僅1例患者未使用rhIFN-γ[10]；此外，本研究中報(bào)道的患者還使用了丙種球蛋白及地塞米松。7例患者預(yù)后良好[10-11，13-14]，2例死亡[12，14](其中1例為耐藥結(jié)核病[12]， 1例拒絕治療[14])，1例不詳[9]。部分患者行MSMD相關(guān)免疫功能試驗(yàn)，如用植物血凝素(phytohemagglutinin，PHA)刺激患者外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)，測(cè)試其IFN-γ生產(chǎn)水平。Sakai等[9]報(bào)道的患者，其IFN-γ生產(chǎn)水平不及健康受試者的0.0005%；Schejbel等[13]報(bào)道的患者IFN-γ產(chǎn)生水平較健康對(duì)照者降低85%以上；Arend等[10]報(bào)道的3例患者對(duì)外源IFN-γ的應(yīng)答顯著降低。

表1 1996—2020年成人MSMD患者資料

討 論

一、 成人MSMD的臨床及遺傳缺陷特征

根據(jù)本研究報(bào)道案例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，成人MSMD患者男女比例相當(dāng)，多在18～30歲發(fā)病，臨床表現(xiàn)多樣，無(wú)特異性，但臨床病程較溫和，感染的病原體以鳥分枝桿菌為主，主要受侵組織為淋巴結(jié)、肺、皮膚等，相關(guān)的遺傳缺陷涉及IL-12Rβ1、IFN-γR1、NEMO和TYK2。事實(shí)上，迄今為止已鑒定出15種不同的MSMD致病基因，包括13種常染色體基因：IFN-γ受體1 (interferon gamma receptor 1, IFNGR1), IFN-γ受體2 (interferon gamma receptor 2, IFNGR2)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子1(signal transducer and activator of transcription 1, STAT1)，Janus激酶1(Janus kinase 1, JAK1)，干擾素調(diào)節(jié)因子8(interferon regulatory factor 8, IRF8)，信號(hào)肽肽酶樣2A(signal peptide peptidase-like protease 2A, SPPL2A)，白介素12B(interleukin-12, IL12B)，白介素12受體B1(interleukin-12 receptor B1, IL12RB1)，白介素12受體B2(interleukin-12 receptor B2, IL12RB2)，白介素23受體(interleukin-23 receptor, IL23R)，干擾素刺激基因15(interferon-stimulated gene15, ISG15)，TYK2和RAR-相關(guān)孤兒受體C(RAR-related orphan receptor C, RORC)，2種X染色體連鎖基因[細(xì)胞色素B-245 β亞單位(cytochrome B-245 beta chain, CYBβ)和NEMO[1]]。這15種致病基因表現(xiàn)為30種遺傳異常，不同的遺傳異常造成等位基因性質(zhì)(無(wú)效突變或亞效突變)、蛋白質(zhì)表達(dá)水平(正常，低或缺乏)和遺傳方式(隱性或顯性，常染色體或X連鎖)的不同。致病基因的突變形式多樣，如單核苷酸變異(single-nucleotide variants，SNV)、缺失突變(indels)、重復(fù)突變(duplications)、插入突變(insertions)和拷貝數(shù)變異(copy number variants，CNV)等[16-17]。前述多種缺陷基因在生理學(xué)上表現(xiàn)為高度的同質(zhì)性，這是因?yàn)樗谢虍惓６紝?dǎo)致同一發(fā)病機(jī)制：患者體內(nèi)IFN-γ的產(chǎn)生或應(yīng)答異常[4, 8]。在所有MSMD患者中，IL-12Rβ1缺陷、IFN-γR1缺陷最為常見(jiàn)，分別占40%和25%左右，而NEMO和TYK2缺陷各自占比僅為2%左右[1]。以下重點(diǎn)討論4種成人MSMD遺傳缺陷特征。

1. IL-12Rβ1缺陷：IL-12作為IFN-γ的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，在機(jī)體對(duì)抗胞內(nèi)病原體的過(guò)程中起重要作用。IL-12R主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞表面，由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2組成。IL-12Rβ1是一種gp130蛋白，由胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域及胞外結(jié)構(gòu)域組成。IL-12Rβ1和IL-23R共識(shí)別IL-23，后者是誘導(dǎo)IL-17產(chǎn)生而募集先天性免疫過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。MSMD患者呈常染色體隱性遺傳(AR)的IL12RB1基因缺陷造成基因功能失活，致IL-12和IL-23的受體表達(dá)缺乏，IFN-γ產(chǎn)生受阻，從而使機(jī)體對(duì)致病性較弱的非結(jié)核分枝桿菌感染和非傷寒沙門菌的易感性增加[4, 18]。IL-12Rβ1缺陷患者的臨床表現(xiàn)各異，重者在嬰兒早期即死亡，輕者到成年后也可無(wú)癥狀。多數(shù)患者預(yù)后尚可，尤其是在積極使用抗生素和rhIFN-γ治療者。據(jù)報(bào)道，IL-12Rβ1缺陷MSMD患者的死亡率為26%[4]。目前共報(bào)道3例IL-12Rβ1缺陷成人患者，均為男性?；蛲蛔兎謩e為R213W、T355del和R283X，致病菌分別為鳥分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌(耐藥)和布蘭德分枝桿菌，病原體主要侵犯組織為消化道、淋巴結(jié)及肺。治療后3例預(yù)后分別為不詳、死亡、良好。據(jù)報(bào)道，IL-12Rβ1 缺陷的兒童MSMD患者中，約半數(shù)有沙門菌感染[19]，然而目前為止報(bào)道的成人MSMD患者均無(wú)沙門菌感染，這可能是其特點(diǎn)之一。

2. IFN-γR1缺陷：IFNGR1是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的MSMD致病基因[7]。IFN-γR1包括胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞外結(jié)構(gòu)域。IFNGR1突變導(dǎo)致細(xì)胞表面受體的高親和力配體結(jié)合鏈表達(dá)改變，并降低了細(xì)胞對(duì)IFN-γ的反應(yīng)。大多數(shù)突變?yōu)樽璧K受體產(chǎn)生的無(wú)效突變?？騼?nèi)缺失突變和錯(cuò)義突變導(dǎo)致IFN-γR1胞外結(jié)構(gòu)域異常，無(wú)法與配體結(jié)合[4]。常染色體隱性遺傳(AR)、完全性IFN-γR1缺陷患者的臨床表型最為嚴(yán)重，兒童早期就易罹患威脅生命的播散性感染性疾病，故尚未見(jiàn)成年發(fā)病者[20]。常染色體顯性遺傳(AD)、部分性IFN-γR1缺陷者包括受體胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域基因的雜合突變，導(dǎo)致截?cái)喾肿釉诩?xì)胞表面積聚，盡管可結(jié)合IFN-γ受體，卻不能轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。患者常在年齡較大時(shí)(兒童或成年后期)表現(xiàn)出分枝桿菌病，可通過(guò)長(zhǎng)期抗生素治療成功[20]。在AR、部分性IFN-γR1缺陷患者中，純合突變包括I87T，V63G和M1K突變，受體在白細(xì)胞可正常表達(dá)，但對(duì)高濃度IFN-γ無(wú)反應(yīng)。感染后的臨床結(jié)局和生存率均較好[20]。表1中IFN-γR1缺陷者均為女性，3例為IFNGR1上第6號(hào)外顯子的818del4突變，1例為I87T突變。致病菌主要為鳥分枝桿菌，還有1例亞洲分枝桿菌，病原主要侵犯的組織為骨、淋巴結(jié)、皮膚等。經(jīng)治療所有患者預(yù)后均良好。

3. NEMO缺陷：NFκB信號(hào)通路在機(jī)體先天性免疫和適應(yīng)性免疫中至關(guān)重要，NEMO是NFκB激酶抑制子的調(diào)節(jié)亞基，由核因子κB激酶調(diào)節(jié)亞基γ抑制劑(inhibitor of nuclear factor kappa B kinase regulatory subunit gamma, IKBKG)編碼，其接收Toll樣受體、CD40和炎性細(xì)胞因子的傳導(dǎo)信號(hào)，使NFκB釋放、易位至細(xì)胞核并激活轉(zhuǎn)錄。NEMO突變患者的T細(xì)胞及B細(xì)胞功能均受損，且體外對(duì)LPS和炎性細(xì)胞因子的反應(yīng)較差。突變致IL-12生成異常，從而導(dǎo)致IFN-γ水平降低?；颊叱轼B分枝桿菌感染[21]。造成NEMO缺失的突變?cè)谀行灾芯哂信咛ブ滤佬?，在女性攜帶者中則可致色素失禁癥[14]。NEMO單等位基因的亞效突變會(huì)導(dǎo)致X連鎖的外胚層發(fā)育不良癥伴免疫缺陷病，表現(xiàn)為牙缺失、毛發(fā)稀疏和汗腺發(fā)育不良等，感染的男性通常在兒童早期即出現(xiàn)嚴(yán)重的化膿性細(xì)菌、病毒和分枝桿菌感染[22-23]。Hsu等[14]報(bào)道的2例成人MSMD男性患者均為IKBKG的剪接突變，致病病原體均為鳥分枝桿菌，侵犯組織涉及淋巴結(jié)、皮膚、肺、消化道和血液，1例患者預(yù)后良好，另1例拒絕治療而死亡。該2例患者的IKBKG的剪接突變降低了IKBKG 轉(zhuǎn)錄物和NEMO蛋白水平，并減弱了應(yīng)答TLR激動(dòng)劑的細(xì)胞因子產(chǎn)生。

4. TYK2缺陷：TYK2是Janus激酶(JAK)家族的成員，在 IFN-α、IFN-β、IL-6、IL-10，IL-12和IL-23等細(xì)胞因子參與的JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中，通過(guò)與這些細(xì)胞因子的受體作用參與多種適應(yīng)性和先天性免疫應(yīng)答過(guò)程[24-25]。TYK2突變降低了NK細(xì)胞和T細(xì)胞對(duì)IL-12和IL-23的反應(yīng)，導(dǎo)致IFN-γ產(chǎn)生不足[26-27]。既往報(bào)道的所有TYK2缺陷患者共12例，無(wú)成年發(fā)病者[28]。致病微生物包括結(jié)核分枝桿菌、卡介菌、金黃色葡萄球菌、沙門菌、白色念珠菌、肺炎支原體、病毒等。突變類型則包括點(diǎn)突變、移碼突變、插入突變、缺失突變、復(fù)合突變等。筆者報(bào)道了首例成人發(fā)病的TYK2缺陷MSMD患者，其感染了龜分枝桿菌和戈登分枝桿菌，病原侵犯患者的肺、皮膚和關(guān)節(jié)。TYK2雜合突變者的多數(shù)患者在接種BCG后出現(xiàn)卡介菌病，但筆者報(bào)告的患者接種BCG后無(wú)不良反應(yīng)，18歲才發(fā)病，實(shí)為罕見(jiàn)。Roy等[15]的研究證實(shí)，單周期大劑量丙種球蛋白治療感染結(jié)核分枝桿菌的小鼠，可顯著降低脾臟和肺部的細(xì)菌負(fù)荷?；颊邅?lái)院時(shí)疾病負(fù)荷重，予單周期大劑量丙種球蛋白控制病情，并予抗生素、IFN-γ治療，療效佳。

二、 成人MSMD的診治與轉(zhuǎn)歸

MSMD患者臨床表現(xiàn)多樣，涉及多系統(tǒng)，無(wú)特異性，疾病前期難以診斷。筆者報(bào)告的本例患者經(jīng)9年才明確診斷，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中已知的患者最終確診距發(fā)病時(shí)間最短為2個(gè)月[11]，最長(zhǎng)者為34年[10]。因此臨床醫(yī)生應(yīng)增強(qiáng)意識(shí)，對(duì)于成年發(fā)病、常規(guī)治療后經(jīng)久不愈的多系統(tǒng)分枝桿菌感染患者，應(yīng)考慮到MSMD可能；結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室及其他輔助檢查，尤其是基因檢測(cè)可明確診斷。患者在成年后發(fā)病，表明保護(hù)機(jī)體免于環(huán)境分枝桿菌病所需的最小量rhIFN-γ可至少維持到成年，這可能是由于這種最小量的IFN-γ水平可維持患者體內(nèi)正常的自然殺傷細(xì)胞的活性水平[9]。對(duì)于IFN-γ產(chǎn)生不足的患者，使用IFN-γ進(jìn)行替代治療行之有效；而對(duì)于缺乏IFN-γ功能性受體的患者，造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)似乎是惟一可能有效的選擇，但需權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎選擇[29]。在目前發(fā)現(xiàn)的成人MSMD的4種致病基因中，IL12RB1、NEMO和TYK2突變均主要導(dǎo)致IFN-γ產(chǎn)生不足，IFNGR1突變雖表現(xiàn)為細(xì)胞對(duì)IFN-γ的反應(yīng)性降低，但目前為止報(bào)道的成人患者均表現(xiàn)為部分性IFN-γR1缺陷。另外，IL-12Rβ1缺陷患者及部分性IFN-γR1缺陷患者的臨床病程較為溫和，分枝桿菌感染可以通過(guò)針對(duì)性的抗生素治療得到很好的控制，而IFN-γ的補(bǔ)充通?？梢愿纳婆R床療效；理論上，這些成人MSMD患者治療后臨床結(jié)局較好[30-31]。表1所列10例患者中，9例使用了針對(duì)性抗生素及rhIFN-γ治療。10例患者中7例預(yù)后良好，2例死亡，1例不詳。值得注意的是，死亡的2例患者，1例為耐藥結(jié)核病，后期病情惡化，治療難度大；1例拒絕治療。因此，對(duì)于成人MSMD，除對(duì)癥治療外，應(yīng)予針對(duì)性抗生素及IFN-γ治療，經(jīng)治療多數(shù)患者臨床結(jié)局良好。另結(jié)合Roy等[15]的研究及本研究病例，對(duì)于疾病負(fù)荷重者，可嘗試應(yīng)用單周期大劑量丙種球蛋白。

絕大多數(shù)MSMD患者為兒童發(fā)病，卡介菌病多見(jiàn)，如IL12RB1突變者中85%表現(xiàn)為卡介菌病[32]，但筆者報(bào)告及匯總文獻(xiàn)的共計(jì)10例成人MSMD患者中，至少6例接種了BCG，且均無(wú)不良反應(yīng)，成年后也未見(jiàn)卡介菌致病，而主要為環(huán)境分枝桿菌感染；可能是因?yàn)锽CG推遲了環(huán)境分枝桿菌感染的發(fā)作，表明BCG本身可能對(duì)這些患者環(huán)境分枝桿菌病的發(fā)展產(chǎn)生一定的保護(hù)作用[33]。

成人MSMD臨床表現(xiàn)復(fù)雜、診斷困難，對(duì)于多組織病變(如淋巴結(jié)、肺、皮膚、骨等)，久治不愈的分枝桿菌感染者，應(yīng)考慮MSMD可能，盡早通過(guò)基因檢測(cè)明確診斷。