劉江，阿合提別克

（新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科，新疆 烏魯木齊）

0 引言

我國(guó)是胃癌高發(fā)國(guó)家，發(fā)病和死亡例數(shù)均約占全世界的50%。2015 年中國(guó)胃癌新發(fā)病例約為67.9 萬例，胃癌死亡病例約為49.8 萬例，總體呈上升趨勢(shì)[1]。雖然化療改善了胃癌患者生存期和生活質(zhì)量，但晚期胃癌患者預(yù)后仍然不佳。因此，為指導(dǎo)HER2 陽性進(jìn)展期胃癌患者靶向治療及早期預(yù)防，本文就HER2 相關(guān)胃癌的研究新進(jìn)展進(jìn)行介紹，以期為HER2 相關(guān)胃癌的臨床精準(zhǔn)治療提供參考。

1 HER2 在胃癌中的表達(dá)差異

HER2 基因在胃癌中表達(dá)的異質(zhì)性較乳腺癌更顯著。最近，研究發(fā)現(xiàn)胃癌同一原發(fā)腫瘤組織中可以同時(shí)含有HER2 陽性和HER2 陰性的區(qū)域，提示HER2 基因過表達(dá)和擴(kuò)增也可以是異質(zhì)的，并且編碼受體酪氨酸激酶的基因擴(kuò)增通常發(fā)生在基因組不穩(wěn)定的腫瘤中[2]，提示HER2 基因在胃癌組織中的表達(dá)可能具有異質(zhì)性。有研究分別對(duì)HER2 陽性胃癌和HER2 陰性胃癌患者進(jìn)行全基因組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)兩組樣本之間體細(xì)胞單核苷酸變異的平均數(shù)目和突變譜相似。突變的主要類型為C＞T。HER2 陽性組體細(xì)胞結(jié)構(gòu)變異，染色體內(nèi)易位的數(shù)目以及大片段插入數(shù)目明顯高于HER2 陰性組，認(rèn)為HER2 陽性和陰性胃癌樣本基因組結(jié)構(gòu)存在差異。胃癌組織的這種差異表達(dá)，可能是腫瘤個(gè)體間基因組結(jié)構(gòu)差異的結(jié)果。

2 HER2 檢測(cè)新進(jìn)展

目前，HER2 檢測(cè)主要通過免疫組織化學(xué)法和熒光原位雜交法，后者被認(rèn)為是HER2 檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，通常在免疫組化檢測(cè)模棱兩可的情況下才使用；其次，上述傳統(tǒng)的方法無法實(shí)現(xiàn)HER2 基因在原發(fā)癌灶和轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)的全身評(píng)估及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。HER2 靶向分子探針是通過核素標(biāo)記HER2 抗體后進(jìn)行PET/CT 分子顯像，依據(jù)表達(dá)HER2 的原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶攝取探針而正常不表達(dá)HER2 的組織細(xì)胞不攝取，再通過影像學(xué)處理后得出圖像。O’Donoghue等人最早證實(shí)了89Zr-trastuzumab 探針在HER2 陽性胃食管結(jié)合部腫瘤的安全性和有效性。目前，HER2 分子顯像的主要有核素標(biāo)記抗體顯像、核素標(biāo)記親合體顯像、納米標(biāo)記抗體顯像等[3]，其中有些已經(jīng)成功應(yīng)用于HER2 陽性乳腺癌的檢測(cè)中。此外，次代基因測(cè)序技術(shù)在HER2 的檢測(cè)中被證實(shí)與原位雜交技術(shù)具有較好的一致性，在非小細(xì)胞肺癌中也得以驗(yàn)證。

3 HER2 與胃癌早期病變的關(guān)系

目前，HER2 基因是否參與早期胃癌的發(fā)生和進(jìn)展尚無一致的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Kanayama 等[4]對(duì)141 例早期胃癌患者的149 個(gè)病變組織進(jìn)行了HER2 檢測(cè)，通過比較胃腺瘤和早期胃癌組織的HER2 表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HER2 擴(kuò)增在早期胃癌中占23.5%，而在胃腺瘤中卻沒有觀察到HER2 擴(kuò)增。一項(xiàng)基于南亞人的研究也發(fā)現(xiàn)HER2 在低級(jí)別胃癌中顯著表達(dá)。此外，F(xiàn)assan 等[5]報(bào)道了HER2 基因在4%的低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和16%的高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變中存在過表達(dá)，且擴(kuò)增率從低級(jí)別到高級(jí)別及進(jìn)展期胃癌顯著增加。因此，可以認(rèn)為HER2 表達(dá)在胃癌早期階段及一些癌前病變中已經(jīng)存在，且也是異質(zhì)的，并參與腫瘤進(jìn)展。但在其進(jìn)展過程中是否發(fā)生HER2 狀態(tài)陰性或陽性轉(zhuǎn)化有待研究證實(shí)。但這對(duì)于胃癌早期篩查的過程中，決定哪一類胃組織病變需要積極處理甚至是否需要早期HER2 檢測(cè)具有指導(dǎo)意義。

4 多靶點(diǎn)檢測(cè)對(duì)HER2 胃癌診療的影響

除HER2 外，與胃癌相關(guān)的可檢測(cè)靶點(diǎn)還包括：甲胎 蛋 白（alpha-fetoprotein,AFP）、乳 腺 癌 基 因1（breast cancer gene 1,BRCA1）、基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrix metalloproteinase,MMPs）等。胃癌中AFP 水平升高最早是在上世紀(jì)70 年代進(jìn)入人們的視野，可以用于評(píng)估胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移情況及術(shù)后復(fù)發(fā)、生存期的預(yù)測(cè)[6]。董志成等[7]的研究表明血清AFP 水平是AFP 陽性胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為在AFP 陽性胃癌人群中HER2 表達(dá)較普通胃癌人群高，曲妥珠單抗和鉑類藥物在這類人群中可能有效。因此，如果在實(shí)施治療前對(duì)胃癌患者的HER2及AFP 水平進(jìn)行評(píng)估，可以為術(shù)后的輔助治療及免疫治療提供指導(dǎo)，而且可以一定程度避免醫(yī)患糾紛。韓國(guó)一項(xiàng)研究認(rèn)為核內(nèi)BRCA1 表達(dá)是胃癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。國(guó)內(nèi)楊帆等[9]認(rèn)為在不同分期的胃癌中，HER2 和BRCA1 的mRNA 表達(dá)水平存在差異，BRCA1 高表達(dá)者無瘤生存期更長(zhǎng)，但是也有研究認(rèn)為BRCA1 陰性的胃癌總生存期（overall survival，OS）更差?；|(zhì)金屬蛋白酶除具有溶解細(xì)胞外基質(zhì)、免疫調(diào)節(jié)等作用外，還參與胃腫瘤的進(jìn)展。MMP9 與胃癌脊柱、腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)，有些基質(zhì)金屬蛋白酶可以作為胃癌侵襲進(jìn)展的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的下游效應(yīng)器，間接影響腫瘤細(xì)胞的侵襲進(jìn)程[10,11]。且HER2 陽性胃癌細(xì)胞能誘導(dǎo)MMP9 的表達(dá)，通過水解細(xì)胞間黏附分子來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸及髓外浸潤(rùn)[12]，提示MMP9在HER2 陽性胃癌侵襲進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，可能作為胃癌綜合治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。從以上分析可以得出，胃癌中的AFP、BRCA1、MMPs 等靶點(diǎn)的表達(dá)水平可能與胃癌的HER2 表達(dá)狀況、病理學(xué)特征及侵襲進(jìn)展有關(guān)。因此，在胃癌臨床診療過程中應(yīng)該重視胃癌其他靶點(diǎn)的檢測(cè)，從而更好地評(píng)估抗HER2 治療指征和療效。

5 HER2 狀態(tài)與靶向治療應(yīng)用選擇

ToGA 研究證實(shí)曲妥珠單抗對(duì)HER2 過表達(dá)腫瘤的胃癌患者有益，曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療方案同樣有效。根據(jù)現(xiàn)有的一些研究報(bào)道，中位PFS 集中在6.7-9.8 個(gè)月，中位OS 的范圍為11.8-24.7 個(gè)月。與ToGA 研究中的化療方案相比，S1、卡培他濱、紫杉醇、多西他賽等新的化療方案效果可觀，曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX/SP/順鉑在部分二期臨床試驗(yàn)中被報(bào)道為治療HER2 陽性進(jìn)展期胃癌的有效一線治療方案。JACOB 研究討論了雙靶向藥聯(lián)合化療在HER2 過表達(dá)晚期胃癌的效果，盡管中位OS 增加了3.3個(gè)月，但帕妥珠單抗對(duì)OS 的改善沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然上述的各種治療方案均表現(xiàn)出一定的療效，但是臨床工作中如何選擇仍然是仁者見仁，智者見智。此外，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療進(jìn)展期胃癌后其原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的HER2 狀態(tài)部分發(fā)生了陰性轉(zhuǎn)化，認(rèn)為是腫瘤組織對(duì)不同化療方案敏感性不同所致，提示抗HER2 治療時(shí)需要定期評(píng)估HER2 狀態(tài)及臨床緩解狀況，及時(shí)調(diào)整治療方案，避免加重藥物毒性作用；同時(shí)應(yīng)該嚴(yán)格把握靶向治療指征并借助多學(xué)科討論為患者制定敏感性高的輔助治療方案。

6 小結(jié)

目前，從早期胃粘膜病變至胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中，HER2 基因異質(zhì)性表達(dá)問題仍然缺乏一致的定論，還需大量臨床研究證據(jù)予以論證。HER2 狀態(tài)在原發(fā)癌灶及轉(zhuǎn)移灶中表達(dá)的異質(zhì)性和可變性逐漸成為抗HER2 治療能否獲益的決定因素之一。鑒于傳統(tǒng)的檢測(cè)方法在重復(fù)檢測(cè)的可操作性和有創(chuàng)性上嶄露弊端，并且不能滿足HER2 檢測(cè)的宏觀可視化要求，亟需更微創(chuàng)的檢測(cè)方法，為HER2相關(guān)胃癌綜合治療和科研探索保駕護(hù)航。