胡建怡，李清華

（1 桂林醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，廣西 桂林；2 桂林醫(yī)學院 廣西腦與認知神經(jīng)科學重點實驗室，廣西 桂林）

0 引言

帕金森病( parkinson’s disease，PD)是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病的一種神經(jīng)退行性疾病，其病理特點是中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的變性丟失、路易小體的形成[1]。隨著PD 病程進展，患者將出現(xiàn)進行性加重的運動障礙，嚴重影響患者生活質(zhì)量[2]。 目前診斷帕金森病的先決條件是明確的帕金森綜合征，后者的定義為運動遲緩伴有靜止性震顫或僵硬的其中一項或兩項[3]。而當患者出現(xiàn)可察覺的靜止性震顫、運動遲緩和僵硬等明顯運動障礙時，黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元已然丟失50%以上。因此，早期識別帕金森病高風險患者及早期診斷帕金森病顯得尤為重要。

1 帕金森病的前驅(qū)階段

按照目前的帕金森病診斷標準，該病在得到臨床診斷前，實際上已經(jīng)處于疾病的進展期，這段在運動癥狀出現(xiàn)前可持續(xù)約5-20 年不等的潛伏期，稱作帕金森病的前驅(qū)階段（prodromal parkinson’s disease，PPD）[4]。在此階段，帕金森病神經(jīng)退行性變的癥狀和信號隱匿存在，按照完全基于運動癥狀的診斷標準是不能診斷帕金森病的。前驅(qū)階段的存在意味著帕金森病早期診斷的可能性，也代表了將來在PD 中應用疾病修飾治療來延緩疾病進程、預防運動癥狀發(fā)作的可行性。

追溯至10 年前，已知的PD 前驅(qū)癥狀僅有6 種，分別是快眼動（rapid eye movement, REM）睡眠行為障礙、嗅覺減退、便秘、抑郁和焦慮、勃起功能障礙和嗜睡，并且有關這些前驅(qū)癥狀在PD 中的診斷價值的文獻非常少。近年來，因為有更多研究關注PD 非運動癥狀，目前已發(fā)現(xiàn)新的且具有充分支持證據(jù)的PD 前驅(qū)癥狀，其中包括直立性低血壓和排尿障礙[5]。

2 帕金森病的前驅(qū)癥狀

2.1 嗅覺減退

嗅覺減退是最常見、最具特征性的帕金森病非運動癥狀之一，通常也是最早出現(xiàn)的前驅(qū)癥狀。約有80%的PD患者有嗅覺功能受損。目前已有越來越多的研究表明嗅覺減退后存在較大繼發(fā)PD 的風險，Sui 等在最近的一項系統(tǒng)回顧及meta 分析中指出，嗅覺減退患者發(fā)生PD 的風險是正常健康對照的3.84 倍[6]。然而，利用嗅覺功能檢測來預測PD 是有難度的，因為嗅覺減退用于預測PD 的特異性仍存在爭議。有研究表明嗅覺檢測可用于區(qū)別特發(fā)性PD 和其他疾病[7]。

2.2 便秘

便秘是自主神經(jīng)功能障礙的結果，以排便次數(shù)減少或排便困難為其表現(xiàn)，它也是帕金森病被研究的最多的前驅(qū)癥狀之一。最近Rodriguez-Violante 等進行的一項多中心臨床研究證明便秘和更高的PD 發(fā)病風險有關[8]。目前我們可以明確便秘和PD 發(fā)病風險明顯相關，但兩者之間實質(zhì)的內(nèi)在關系有賴于相關的基礎研究進一步探究。

2.3 快眼動睡眠行為障礙

REM 睡 眠 行 為 障 礙（REM sleep behavior disorder，RBD）是一種失眠癥，其中在睡眠的REM 階段伴隨著活躍生動的夢境而導致肌肉不能放松。夢境的內(nèi)容通常是不愉快的，可導致患者睡夢中出現(xiàn)大叫或咒罵，甚至出現(xiàn)復雜、大幅度的肢體動作，嚴重影響患者及其同床配偶的睡眠質(zhì)量。RBD 通常在50-65 歲的老年男性中起病[9]。RBD 可分為原發(fā)型RBD（idiopathic RBD, iRBD）和繼發(fā)型RBD，后者發(fā)生于已被診斷PD、路易體癡呆或多系統(tǒng)萎縮的患者中。而大部分（約80%）的iRBD 患者最終都會被診斷α-突觸核蛋白功能紊亂相關性疾病[10]。

2.4 過度嗜睡

過度嗜睡是指在白晝時段不能保持清醒狀態(tài)，患者常表現(xiàn)為在不恰當?shù)臅r機無意間睡著。過度嗜睡是PD 進展的一個特征表現(xiàn)，30%-40%的晚期PD 患者有過度嗜睡表現(xiàn)[11]。Abbot 等在一項臨床研究中表明，自覺有過度嗜睡表現(xiàn)的男性后來診斷PD 的風險比無嗜睡表現(xiàn)的男性高2.8 倍。另一項參與者數(shù)量超過20 萬人的臨床研究發(fā)現(xiàn)，每天午睡時間超過1h 的人群，其PD 發(fā)病風險增加1.5倍[12]。

2.5 抑郁和焦慮

臨床上約40%-50%帕金森病患者表現(xiàn)出明顯抑郁。在后來被診斷PD 的患者當中，先前有抑郁癥病史的患者較多，提示這些PD 患者存在抑郁癥的生物危險因素。另外，有相關臨床隊列研究表明，焦慮型人格可能與多年后發(fā)生PD 的高風險有關。

2.6 認知障礙

認知障礙被傳統(tǒng)上認為是帕金森病的晚期癥狀，但輕度的認知障礙可見于新診斷PD 的患者，說明在診斷PD前已存在認知改變的過程[13]。有兩項前瞻性臨床研究對認知功能減退和帕金森病的關系進行了分析說明。兩項研究結果均提示先出現(xiàn)認知障礙可增加后來診斷PD 的風險，認知功能減退通常在PD 診斷前的4-6 年內(nèi)出現(xiàn)。

2.7 直立性低血壓

作為自主神經(jīng)功能紊亂的顯著表現(xiàn)之一，神經(jīng)性直立性低血壓（neurogenic orthostatic hypotension, nOH）是指在臨床診斷直立性低血壓的基礎上，通過全面綜合的臨床評估排除脫水、心臟疾病及藥物作用等其他病因引起的直立性低血壓。nOH 作為一項預測PD 發(fā)病的前驅(qū)標志癥狀，其敏感度仍不清楚，但根據(jù)nOH 在早期PD 患者中并不常見（約占PD 患者10-30%），猜測其敏感度應該相對偏低。

2.8 男性勃起功能障礙

由于勃起困難在老年男性中普遍可見，其作為預測PD 的前驅(qū)標志特異性是非常低的。但由于篩查勃起功能障礙較為簡單，因此可考慮作為初步PD 篩查手段之一。

2.9 排尿障礙

有兩項基于醫(yī)療記錄的回顧性分析發(fā)現(xiàn)有排尿功能障礙的患者有更高的PD 發(fā)病風險，其中一項研究表明排尿障礙患者對比正常健康人群的PD 發(fā)病率為2.3 倍，另一項為1.9 倍。并且Schrag 等在其研究中更描述了當隨訪時間從2 年延長到10 年時，PD 的發(fā)病風險并無顯著變化，說明從出現(xiàn)排尿障礙發(fā)展到PD 的時間窗很長。

3 總結和展望

現(xiàn)在有越來越多令人信服的研究證據(jù)表明PD 存在潛伏期，在此階段，細胞內(nèi)錯誤折疊的α-突觸核蛋白、寡聚物和原纖維形成特異性致病分子結構，最終導致神經(jīng)元功能障礙和細胞死亡，此時臨床上可能無癥狀（即“臨床前PD”）或可能引起運動或非運動癥狀，但這些癥狀本身并不具有特異性或尚不符合PD 目前的診斷標準（即“前驅(qū)期PD”）[4]。目前為止，已發(fā)現(xiàn)不少非運動癥狀與PD 風險相關，包括前面所闡述的嗅覺減退、便秘等，但每一個非運動癥狀都不具有預測PD 發(fā)生的特異性。因此，要準確篩查出PD 高風險人群，除了進一步研究前驅(qū)非運動癥狀，還需要深入研究PD 早期生化標志物、影像學標志等，制定出一個可靠的PD 前驅(qū)期標準模型。