天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院（301800）蘭淑海 唐淑穩(wěn)

天津醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院（300070）董勝雯

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(RSA)一般指反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生在三次或三次以上的連續(xù)懷孕胎兒存活前流產(chǎn)[1][2]。抗磷脂綜合征是獲得性易栓癥疾病中最常見(jiàn)的以RSA、死產(chǎn)、早產(chǎn)和血清抗磷脂抗體為特征的一組疾病，也是免疫相關(guān)性RSA中最常見(jiàn)的類(lèi)型。有關(guān)APL與RSA的相關(guān)性越來(lái)越受到產(chǎn)科界的重視。對(duì)于如何治療APL引起的RSA，國(guó)內(nèi)外提出了諸多推薦意見(jiàn)，建議在預(yù)防血栓形成的同時(shí)對(duì)宮內(nèi)發(fā)育狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，預(yù)防再次流產(chǎn)或產(chǎn)科并發(fā)癥。目前對(duì)此類(lèi)患者的治療方案存在很大爭(zhēng)議，但孕期低分子肝素抗凝治療仍是首選。本文就APS相關(guān)RSA的發(fā)病機(jī)制和低分子肝素治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抗磷脂綜合征的診斷

APS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，患者同時(shí)符合至少1項(xiàng)臨床指標(biāo)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：①血管栓塞：任何組織或器官的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓形成一次以上。②產(chǎn)科不良結(jié)局：妊娠≥10周發(fā)生形態(tài)正常、無(wú)法解釋的胎兒死亡≥1例；妊娠34周前因早發(fā)性子癇前期或胎盤(pán)功能障礙引起的形態(tài)正常新生兒早產(chǎn)≥1例；妊娠10周前無(wú)法解釋的自然流產(chǎn)≥3次。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)包括：①至少兩次紅斑狼瘡抗凝血陽(yáng)性，間隔12周以上。②中/高滴度IgG/IgM型ACL至少檢測(cè)兩次，間隔12周以上。③IgG/IgM anti -macropha2 -gp-1抗體至少檢測(cè)兩次，間隔12周以上。

2 抗磷脂綜合征相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制

胎盤(pán)內(nèi)部絨毛血管發(fā)生纖維蛋白沉積、管壁增厚，管腔阻塞，且上述改變隨孕齡的增加而加重[4]。但APS患者相關(guān)RSA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。主要有下列幾種說(shuō)法：APL可通過(guò)胎盤(pán)高凝狀態(tài)、血栓栓塞導(dǎo)致胚胎或胎兒流產(chǎn)，其機(jī)制如下：①抗體作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂，導(dǎo)致花生四烯酸代謝產(chǎn)物失調(diào)，血小板凝集。②抗體與血小板膜磷脂結(jié)合，激活血小板。③抗體抑制抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S以及β2-GP-1抗凝途徑，導(dǎo)致高凝狀態(tài)。④激活補(bǔ)體，組織受損，組織因子釋出；細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力下降，最終導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞受損、凋亡、胚胎著床失敗[5]。此外，據(jù)報(bào)道，APL還能夠破壞滋養(yǎng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞單層上的抗凝膜聯(lián)蛋白A5的屏障，導(dǎo)致胎兒損失[6]。

3 低分子肝素的治療

3.1 低分子肝素的作用機(jī)制 抗磷脂綜合征相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，血栓形成于胎盤(pán)微循環(huán)時(shí)，在胎盤(pán)組織的小血管中可能出現(xiàn)微血栓。低分子肝素的作用機(jī)制可能如下[7]：①促進(jìn)溶栓，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)源性肝素物質(zhì)，達(dá)到抗血栓作用，提高血漿纖溶酶原激活劑的濃度。②分子量較小，不易被血小板因子中和。③低分子肝素激活血管緊張素和血管活性物質(zhì)，增加血液灌流。低分子肝素還可對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡途徑進(jìn)行抑制，可以阻斷抗磷脂抗體與滋養(yǎng)層細(xì)胞結(jié)合的能力，對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖發(fā)揮調(diào)節(jié)和促進(jìn)作用，有利于保護(hù)胎兒正常生長(zhǎng)[8]。

3.2 低分子肝素治療抗磷脂綜合征相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 目前APS的治療主要包括抗血栓和抗凝治療[9]。用藥時(shí)間可從孕早期確診宮內(nèi)妊娠開(kāi)始，持續(xù)至整個(gè)孕期，在終止妊娠前24h停止使用；LDA于孕前開(kāi)始使用，推薦劑量為50～75mg/d，治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能及纖溶指標(biāo)。也有人提出，對(duì)于有產(chǎn)科APS的婦女，建議一旦確認(rèn)懷孕，使用預(yù)防性LMWH聯(lián)合阿司匹林81mg/d[10][11]。對(duì)于非典型產(chǎn)科APS患者，如果嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育，連續(xù)3次復(fù)查APL試驗(yàn)陰性，可考慮個(gè)體化抗凝治療[12][13][14]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，APS相關(guān)RSA既是血栓性疾病，又是免疫性炎癥性疾病。因此有研究顯示，建議此類(lèi)患者再妊娠時(shí)給予強(qiáng)效抗炎（強(qiáng)的松）和強(qiáng)化抗凝（LMWH）的方案，顯示APS相關(guān)RSA的預(yù)后是必要[15]。建議從確診妊娠到產(chǎn)后6周進(jìn)行藥物治療[16]。

3.3 低分子肝素治療的管理 LWMH由普通肝素經(jīng)化學(xué)方法或酶學(xué)方法解聚而成，LWMH與UFH的生物學(xué)活性相似，但其對(duì)FXa因子作用強(qiáng)，對(duì)血小板的刺激作用減少，引起出血、血小板減少及妊娠期骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)降低，LWMH更具優(yōu)越性[5]。

妊娠期低分子肝素的監(jiān)測(cè)主要關(guān)注低分子肝素引起的出血事件、凝血功能和肝腎功能損害。特別是對(duì)于高、低體重，腎功能不全，有出血傾向的患者，常規(guī)劑量低分子肝素的應(yīng)用可能因劑量不足而影響療效，或較大劑量可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。密切觀察患者在用藥過(guò)程中是否有鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血；定期檢查凝血功能，至少每2～4周檢查一次。建議監(jiān)測(cè)Xa抗凝因子的活性，根據(jù)Xa抗凝因子的活性調(diào)整低分子肝素的劑量[17]。

3.4 低分子肝素治療的爭(zhēng)議 隨著低分子肝素濃度的升高，滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和遷移能力下降。低分子肝素濃度的升高不增加促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌[18]。也有專(zhuān)家提出，低分子肝素或阿司匹林預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)或妊娠丟失，效果不肯定，且會(huì)增加妊娠的副反應(yīng)[19]。還有一些研究指出復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者即使母體存在遺傳性血栓傾向，在隨后的妊娠中預(yù)防性應(yīng)用LMWH沒(méi)有收到效果[20]。

4 小結(jié)

抗磷脂綜合征相關(guān)RSA患者，給予系統(tǒng)的低分子肝素治療，療效顯著，但須監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育情況，低分子肝素不通過(guò)胎盤(pán)，孕期應(yīng)用安全。但對(duì)于不同APL水平的患者，低分子肝素的劑量、治療開(kāi)始的時(shí)間及持續(xù)的時(shí)間應(yīng)選擇個(gè)體化方案。在未來(lái)的研究與臨床中，開(kāi)展更多嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的大樣本雙盲隨機(jī)對(duì)照多中心實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步改善患者不良妊娠結(jié)局。