劉丙營(yíng) 柳玉紅 李曉銘

深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院病理科，廣東深圳 518101

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)生率僅次于乳腺癌[1]。宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCCC）是一種罕見的高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[2]，占所有宮頸癌的比例不足3%[3]。SCCC 特點(diǎn)是惡性程度極高，易早期發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差[4]。本文報(bào)道SCCC患者5例，分析和總結(jié)其臨床特征，病理組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及免疫組化表達(dá)特點(diǎn)，并提出診斷及鑒別診斷要點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院病理科2006年5月～2020年3月，經(jīng)大體標(biāo)本切除病理確診的5例SCCC標(biāo)本，5例均為住院患者，有完整臨床資料（表1）。

1.2 方法

全部標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，然后按酒精梯度脫水、二甲苯透明、浸蠟包埋、切片厚度3～4 μm、HE 染色、光學(xué)顯微鏡（ALYMPUS 顯微鏡，型號(hào)：BX53，產(chǎn)地：日本）閱片；使用的免疫組化抗體包括嗜鉻素A（CgA）（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1204191205）、突觸素（Syn）（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1202191203）、CD56（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1010101011）、細(xì)胞角蛋白（CK）（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：0318200319）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1114191115）、Ki-67（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：0312200313）、P63（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司、生產(chǎn)批號(hào)：1218191219）、P16（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：12191 91220）、CD117（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1909110632d）、雌激素受體（ER）（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：2001080501a）、孕激素受體（PR）（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：1908210502f），免疫組化染色采用鏈菌素生物素蛋白-過氧化酶連接法（S-P）法，抗原修復(fù)采用微波處理，使用二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色，最后蘇木素復(fù)染。

表1 5例SCCC 患者的臨床特點(diǎn)

1.3 結(jié)果判定

免疫組化染色結(jié)果判讀，CgA、Syn、CK、陽(yáng)性信號(hào)位于細(xì)胞質(zhì)；CD117位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)，TTF-1、p63、ER、PR和Ki-67位于細(xì)胞核；CD56位于細(xì)胞膜，P16位于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核。陽(yáng)性顯示棕黃色，按陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占百分比分級(jí)：無腫瘤細(xì)胞著色為“-”，陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞數(shù)≤25%為“+”，＞25%～50%為“++”，＞50%為“+++”。

2 結(jié)果

2.1 巨檢結(jié)果

5例患者中除1例行術(shù)前化療外，其余4例均直接手術(shù)，瘤體最小者直徑1.2 cm，最大者直徑2.3 cm，切面灰白質(zhì)中，2例可見出血及壞死。

2.2 病理檢查結(jié)果

①光鏡檢查：鏡下腫瘤細(xì)胞較小，為淋巴細(xì)胞1～2倍，胞質(zhì)稀少，核圓形、卵圓形或葵花子樣，核染色質(zhì)均勻細(xì)顆粒狀，核仁不明顯，核分裂像易見，腫瘤細(xì)胞呈片狀、梁索狀或彌漫生長(zhǎng)，其中2例散在壞死灶（圖1A、圖1B，封三）。5例手術(shù)切除子宮標(biāo)本，1例病變局限于宮頸，3例見宮旁浸潤(rùn)，1例浸潤(rùn)至陰道下1/3，1例根治標(biāo)本見雙側(cè)閉孔淋巴結(jié)癌轉(zhuǎn)移。②免疫組化結(jié)果：4例全部表達(dá)3種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物——Syn（圖1C，封三）、CgA 和CD56；1例表達(dá)2種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物——Syn 和CD56，5例CK 全部為陽(yáng)性表達(dá)；2例彌漫表達(dá)TTF-1（圖1D，封三）；3例P16 彌漫表達(dá)；1例弱表達(dá)ER、PR；5例P63、CD117 均陰性（表2）。

圖1 SCCC組織病理學(xué)及免疫表型特點(diǎn)

表2 5例SCCC 患者免疫組化結(jié)果

3 討論

3.1 組織起源及臨床特點(diǎn)

SCCC 起源問題存在爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為來源于宮頸上皮內(nèi)向神經(jīng)內(nèi)分泌分化的多潛能干細(xì)胞。SCCC 非常罕見，文獻(xiàn)報(bào)道病例大都是小樣本研究[5]，目前缺乏大宗的前瞻性臨床研究[6]，此腫瘤具有侵襲性強(qiáng)，進(jìn)展快，易早期轉(zhuǎn)移及預(yù)后差等特點(diǎn)[7-8]。SCCC發(fā)病年齡比較年輕，一般以陰道不規(guī)則出血或接觸性出血就診。一般無激素分泌異常及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，也有個(gè)別病例報(bào)道SCCC 合并有類癌綜合征、低血糖癥和庫(kù)欣綜合征等，更為少見的也有SCCC 并發(fā)抗利尿激素分泌異常綜合征的報(bào)道[9]。本文5例SCCC 診斷時(shí)平均年齡41歲，最年輕者30歲，均以陰道不規(guī)則流血和接觸性出血來診，實(shí)驗(yàn)室檢查均無激素分泌異常及相應(yīng)綜合癥出現(xiàn)。本文5例中4例均為ⅡB期以上。

3.2 SCCC 的形態(tài)學(xué)

大體可表現(xiàn)為息肉樣或菜花樣，也可以糜爛潰瘍樣，色灰白質(zhì)地中等。組織形態(tài)學(xué)上，宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有相似性，故1997年美國(guó)癌癥研究會(huì)將宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為典型類癌、不典型類癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞癌4 類。SCCC組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)瘤細(xì)胞卵圓形或葵花子樣，胞質(zhì)稀少，核染色質(zhì)均勻細(xì)顆粒狀，核分裂像多見，瘤細(xì)胞呈巢狀，梁狀或索狀生長(zhǎng)，細(xì)胞間鑲嵌排列，壞死常見。SCCC可以單一成分存在，也可以與其它成分混合存在，如鱗癌和腺癌。本文5例均為單純型小細(xì)胞癌。

3.3 免疫組化

3.3.1 Syn、CgA 和CD56 及上皮標(biāo)志物 SCCC 均至少表達(dá)一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（Syn、CgA 和CD56 等）[10]。Conner 等[11]報(bào)道，Syn 和CgA 在SCCC 中的表達(dá)率分別為56.5%和43.5%。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)志物中，CD56 最敏感，但特異性較差，CgA 特異性較高，但敏感性較差，而Syn 的敏感性及特異性均較好，所以聯(lián)合應(yīng)用三種標(biāo)志物對(duì)診斷SCCC 具有重要意義。本文5例SCCC 患者中，4例全部表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn、CgA 和CD56，1例表達(dá)2種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物Syn、CD56。SCCC 多表達(dá)上皮性細(xì)胞標(biāo)志物，如上皮膜抗原（EMA）、CK 和癌胚抗原（CEA）等，但沒有發(fā)現(xiàn)一種特異性及敏感性均較高的抗體。

3.3.2 P16 分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SCCC 與高危型HPV的感染明顯相關(guān)，以HPV18型多見[12]，病毒通過DNA與宿主DNA 整合，導(dǎo)致Rb基因失活，最終細(xì)胞周期失控，引起P16 大量表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)有HPV 感染者常伴有鱗癌或腺癌，其預(yù)后更差[13]。本文中5例SCCC 患者中有3例P16 陽(yáng)性表達(dá)，說明SCCC 與HPV 感染據(jù)一定相關(guān)性。

3.3.3 TTF-1 和CD117 TTF-1 主要存在于肺、甲狀腺及部分間腦組織里，在肺小細(xì)胞癌中TTF-1 陽(yáng)性表達(dá)。TTF-1 在肺外其他部位小細(xì)胞癌中的表達(dá)情況，文獻(xiàn)也有報(bào)道。McCluggage 等[14]報(bào)道了13例SCCC，TTF-1 表達(dá)率為84.6%。童賢周等[15]報(bào)道的18例肺外小細(xì)胞癌，TTF-1 表達(dá)率為44.1%，兩文獻(xiàn)報(bào)道表達(dá)率差異較大，還需更多病例積累總結(jié)。在本文中的5例中2例TTF-1 彌漫強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，且影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)肺臟病變。肺外小細(xì)胞癌部分可表達(dá)TTF-1。當(dāng)TTF-1 陽(yáng)性，需要通過臨床表現(xiàn)及影像學(xué)資料等排除轉(zhuǎn)移性肺小細(xì)胞癌[16]。因此，TTF-1 并不是肺部原發(fā)瘤的特異性標(biāo)志物物，TTF-1 在鑒別宮頸原發(fā)或肺轉(zhuǎn)移小細(xì)胞癌中意義有限。有文獻(xiàn)報(bào)道，c-kit 蛋白產(chǎn)物CD117 在肺的小細(xì)胞癌中高表達(dá)，在SCCC 中低表達(dá)，在SCCC 與肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的鑒別診斷中具有價(jià)值。本文5例中，CD117 均為陰性表達(dá)。

3.3.4 ER和PR ER和PR 在SCCC 中表達(dá)率較低，本文5例中1例ER和PR 弱陽(yáng)性表達(dá)。ER和PR的表達(dá)情況在SCCC 預(yù)后與治療中的意義有待于病例積累和進(jìn)一步研究。

3.3.5 Ki-67 Ki-67 主要用于判斷細(xì)胞的增殖活性。Ki-67 增值指數(shù)高低與許多腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后密切相關(guān)。本文5例SCCC 患者中，Ki-67增值指數(shù)均超過60%，表明小細(xì)胞癌增殖能力強(qiáng)，惡性程度高，是有價(jià)值的預(yù)后判斷指標(biāo)。

3.4 鑒別診斷

SCCC是一種宮頸罕見惡性腫瘤，典型的組織學(xué)形態(tài)并結(jié)合免疫組化結(jié)果一般可以確診。當(dāng)病變不典型時(shí)需要與下列疾病進(jìn)行鑒別。①小細(xì)胞低分化鱗狀細(xì)胞癌：細(xì)胞體積小，核深染，胞質(zhì)稀少，一般無角化出現(xiàn)，細(xì)胞呈巢狀排列，免疫組化表達(dá)高分子量角蛋白（P63、P40、CK5/6），不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。②宮頸非霍奇金淋巴瘤：非常罕見，腫瘤細(xì)胞間缺乏粘附性，彌漫性生長(zhǎng)，一般不侵犯表皮，腫瘤細(xì)胞分化程度不一，免疫組化表達(dá)淋巴細(xì)胞相應(yīng)分化階段的標(biāo)志物物。③子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤：腫瘤細(xì)胞呈束狀、彌漫或結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)，免疫組化表達(dá)CD10、波形蛋白。④胚胎性橫紋肌肉瘤：主要見于兒童，頭頸部及泌尿生殖系統(tǒng)多見，鏡下原始的間葉性細(xì)胞顯示不同程度橫紋肌母細(xì)胞分化，原始的小圓藍(lán)細(xì)胞可廣泛出現(xiàn)，易與SCCC 混淆，免疫組化不表達(dá)上皮及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，表達(dá)橫紋肌標(biāo)志物。⑤轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌：肺等其他部位轉(zhuǎn)移到宮頸的小細(xì)胞癌非常罕見，應(yīng)結(jié)合病史及臨床影像學(xué)檢查綜合判斷。因TTF-1 在宮頸小細(xì)胞癌中有一定比例表達(dá)，故在與肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移的鑒別診斷中沒有價(jià)值。CD117 在SCCC 中低表達(dá)，而在肺小細(xì)胞癌中高表達(dá)，在宮頸原發(fā)與肺小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移來源的鑒別中有一定參考意義。

3.5 治療及預(yù)后

SCCC 罕見，治療上尚缺乏成熟的統(tǒng)一的治療方案，多參考肺小細(xì)胞癌治療。早期病例以手術(shù)治療為主，并采用放療結(jié)合一種或多種化療藥物。手術(shù)范圍包括全子宮、雙側(cè)附件及盆腔淋巴結(jié)清掃。對(duì)于晚期病例則以化療和放療為主，亦能有效提高生存率。王蕾等[17]認(rèn)為目前，貝伐珠單抗與鉑類/紫杉類聯(lián)合已被批準(zhǔn)作為進(jìn)展期或復(fù)發(fā)宮頸癌的一線治療方案[18]。研究認(rèn)為SCCC 術(shù)前經(jīng)新輔助化療可有效縮小靶病灶，降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率，但不能提高遠(yuǎn)期生存率。關(guān)于SCCC 生存率及預(yù)后方面，相比宮頸腺癌或鱗癌，SCCC 更容易在早期發(fā)生血管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[19]。Ishikawa 等[20]的一項(xiàng)研究表明，淋巴血管間隙受侵和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者的總生存率及無進(jìn)展生存率的重要預(yù)后因素，其他預(yù)后因素包括臨床分期、腫瘤大小及浸潤(rùn)深度、CgA 水平、吸煙量以及治療措施等。