楊晨茜,姚冬梅

楊晨茜,姚冬梅,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院消化內(nèi)科 河北省石家莊市 050000

0 引言

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1].DILI作為最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一[2],相關(guān)流行病學(xué)顯示DILI占藥物不良反應(yīng)的10%-15%[3],近些年研究表明其發(fā)病率更高.冰島的一項基于人群的前瞻性研究顯示冰島年發(fā)病率每100000個案例中為19.1[4].法國DILI的年發(fā)病率為每10萬人中有13.9例,住院率為12%,死亡率為6%.根據(jù)美國DILI網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計,抗生素為導(dǎo)致DILI最多的藥物,約占DILI病例的46%[5].一項關(guān)于中國大陸普通人群的回顧性研究顯示DILI的年發(fā)病率為23.80/100000,此結(jié)果高于西方國家.傳統(tǒng)中藥(traditional Chinese medicine,TCM)、草藥和膳食補(bǔ)充劑(herbal and dietary supplements,HDS)和抗結(jié)核藥是中國大陸導(dǎo)致DILI的主要原因[6].TCM是指在我國中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論指導(dǎo)下生產(chǎn)和使用的各種草藥和非草藥類的中藥材、飲片和中成藥.HDS一詞來指代廣泛的補(bǔ)品,包括維生素、礦物質(zhì)、飲食元素、食品成分、天然草藥、草藥制劑以及用于補(bǔ)充飲食并可能誘發(fā)肝臟受傷的合成化合物[7].抗結(jié)核藥物主要包括異煙肼,利福平,吡嗪酰胺和乙胺丁醇[8,9].

DILI的臨床癥狀個體差異較明顯,輕者可無明顯臨床表現(xiàn),大多數(shù)患者表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)異常和不同程度的皮膚黏膜黃染、尿黃、食欲減退、乏力、惡心、嘔吐等,嚴(yán)重時可進(jìn)展為急性肝衰竭.少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等特異質(zhì)反應(yīng).DILI依據(jù)R值R=(ALT實測值/ALT ULN)/(ALP實測值/ALP ULN)可分為:⑴肝細(xì)胞損傷型:ALT≥3×ULN,且R≥5;⑵膽汁淤積型:ALP≥2×ULN,且R≤2;⑶混合型:ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2＜R＜5.基于病程分為急性DILI:酶活性升高持續(xù)≤6 mo.慢性DILI:DILI發(fā)病6 mo.后肝酶或膽紅素未能恢復(fù)至發(fā)生前的基線水平,和/或有其他進(jìn)展性肝病的癥狀或體征,如腹水、肝性腦病、門靜脈高壓、凝血功能異常等[1].

美國藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)(DILIN)中強(qiáng)調(diào)了關(guān)于DILI幾個目前正在進(jìn)行的熱點研究領(lǐng)域[10],多數(shù)工作集中在闡明DILI的病理生理及發(fā)病機(jī)制方面.本文就DILI的發(fā)病機(jī)制及診斷標(biāo)志物的最近研究進(jìn)展情況進(jìn)行論述.

1 發(fā)病機(jī)制

DILI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及多種因素共同作用,迄今尚不十分明確.近年來,學(xué)者們越來越重視與DILI發(fā)病機(jī)制相關(guān)的動物及細(xì)胞學(xué)等相關(guān)研究,目前在細(xì)胞毒性、線粒體失活、氧化應(yīng)激、免疫機(jī)制、膽汁淤積、基因?qū)W等方面的研究都取得了不同程度的進(jìn)展[11].大量研究證明發(fā)病機(jī)制涉及直接肝毒性、免疫反應(yīng)、線粒體功能障礙、膽汁淤積和遺傳易感性等多個方面,本文將從以下幾個方面闡述DILI發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展.

1.1 直接肝毒性 目前,對于DILI直接肝毒性的研究比較明確的藥物是對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP).一般如果在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)藥物具有直接肝毒性則會被禁止進(jìn)入臨床,但APAP是例外.其在治療劑量之內(nèi)是安全的,一旦APAP超出治療劑量則可能會導(dǎo)致肝損傷甚至急性肝衰竭.在歐美等發(fā)達(dá)國家APAP的過量服用是導(dǎo)致急性肝衰竭的主要原因[12].藥物進(jìn)入機(jī)體后在肝臟中代謝需進(jìn)行兩步反應(yīng),分別為Ⅰ相、Ⅱ相反應(yīng).Ⅰ相反應(yīng)通過將藥物進(jìn)行氧化、水解、還原,而后產(chǎn)生代謝產(chǎn)物.Ⅰ相反應(yīng)中主要的代謝酶是細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP)、CYP1A2、CYP2A6、CYP2D6及CYP2E1等,這些都是和DILI相關(guān)的關(guān)鍵性氧化酶[13].APAP在肝臟經(jīng)肝微粒體酶 CYP2E1代謝產(chǎn)生N-乙酰-對苯醌亞胺(N-acetylene-P-Benzedrine mine,NAPQI),谷胱甘肽與之結(jié)合,在APAP過量的情況下會使NAPQI耗盡了體內(nèi)儲存的谷胱甘肽,幾小時內(nèi)則可引起氧化應(yīng)激和廣泛的肝細(xì)胞壞死.作為谷胱甘肽前體的N-乙酰半胱氨酸,其作用可促進(jìn)谷胱甘肽的再生,是治療APAP過量的主要方法[14,15].藥物在體內(nèi)經(jīng)過Ⅰ相代謝反應(yīng)后代謝為水溶性極低的化合物,此化合物作為Ⅱ相代謝反應(yīng)的底物,該底物可以經(jīng)葡萄糖醛酸化或者硫酸化代謝[16].Ⅱ相反應(yīng)中的尿苷5-二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等藥物代謝酶的作用是促進(jìn)藥物排泄.人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因在代謝酶的合成過程中起重要作用[17].有研究表明［18］,在編碼涉及藥物代謝物排泄的藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白的基因中,其單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNP)與DILI的易感性增加有關(guān)[19].

1.2 免疫反應(yīng) 特異質(zhì)型藥物性肝損傷(idiosyncratic DILI,IDILI)具有不可預(yù)測性,其發(fā)生常常與藥物劑量無相關(guān)性,個體差異顯著且臨床表現(xiàn)多樣化使其機(jī)制研究更加困難.近年來,有研究證實機(jī)體先天免疫系統(tǒng)參與了IDILI的發(fā)病過程,但具體機(jī)制尚有爭議.主要假設(shè)是新抗原刺激巨噬細(xì)胞的Toll樣受體,清道夫受體和甘露糖受體,從而刺激先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞并引起炎癥損傷[20].當(dāng)IDILI患者再次服用可能導(dǎo)致DILI的藥物后,肝損傷迅速復(fù)發(fā),此現(xiàn)象反映了適應(yīng)性免疫可能參與了其過程.在某些條件下,肝臟中誘發(fā)免疫耐受的機(jī)制被破壞或發(fā)生損傷,便會產(chǎn)生自身免疫耐受喪失,從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生[21].目前研究DILI發(fā)病機(jī)理的各種模型中為防止免疫失耐受的進(jìn)展,Uetrecht-Pohl模型[22]采用了各種方法來減少對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),盡管該模型表明免疫耐受的喪失可能是IDILI機(jī)制的重要組成部分,但其具體機(jī)制還不十分明確.

一直以來存在的“半抗原假說”也是闡述DILI發(fā)病的重要免疫學(xué)機(jī)制.藥物進(jìn)入機(jī)體后,藥物或者藥物的活性代謝產(chǎn)物與肝細(xì)胞內(nèi)有特異性蛋白質(zhì)結(jié)合形成蛋白半抗原.在正常情況下僅是半抗原不足以激活免疫反應(yīng),需要其他細(xì)胞或組織協(xié)助激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng),因此提出“危險信號假說”,即在易感人群中,某些事件如感染和炎癥導(dǎo)致危險信號的釋放,從而激活先天免疫細(xì)胞[23].通常認(rèn)為免疫應(yīng)答的開始是需要通過諸如“危險相關(guān)的分子模式”來激活抗原提呈細(xì)胞后,被CD4+T細(xì)胞進(jìn)行識別激活CD8+T細(xì)胞,進(jìn)而促進(jìn)了炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致肝損傷[24].基于藥物代謝產(chǎn)物這一機(jī)制最近國外有研究人員提出了基于藥物及藥物代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的DILI預(yù)測模型,但是此預(yù)測模型應(yīng)用條件有限[25].

由某些藥物引起的IDILI與人類特定的HLA基因型相關(guān)的事實,也表明IDILI由適應(yīng)性免疫系統(tǒng)介導(dǎo)[26].一些不需要藥物代謝酶作用的藥物可直接或間接與HLA分子和T細(xì)胞受體結(jié)合,直接觸發(fā)T細(xì)胞的激活和增殖導(dǎo)致肝損傷.臨床中常用的抗生素氟氯西林引起的肝損傷被歸為特異性肝損傷,因為DILI的發(fā)生取決于個體的藥敏性、不可預(yù)測性和劑量依賴性.有報道HLA-B*5701基因陽性的患者接受氟氯西林治療后有誘導(dǎo)進(jìn)展為中度/重度藥物的肝損傷的可能性[27].

干擾素γ(interferon-γ,IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)是在先天性和獲得性免疫反應(yīng)中產(chǎn)生的,IFN-γ可能通過促進(jìn)TNF-α等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,促進(jìn)肝細(xì)胞死亡和/或抑制肝細(xì)胞的增殖修復(fù)從而參與IDILI的發(fā)病.在基于人肝細(xì)胞與已知肝毒藥物氟氯西林、阿莫西林和異煙肼的模型中觀察到DILI上調(diào)了細(xì)胞因子,特別是IFN-γ和TNF-α.基于這些體外研究推測IFN-γ可能誘導(dǎo)TNF-α的形成導(dǎo)致一連串的細(xì)胞損傷,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡.同時結(jié)果表明,有可能是一種或多種具有生物活性的細(xì)胞因子與藥物直接協(xié)同作用而導(dǎo)致IDILI,但需要更多的研究來闡明體內(nèi)細(xì)胞因子與藥物相互作用的具體機(jī)制[28].

1.3 線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激 線粒體失活也是DILI中導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死的重要原因.近年來研究表明線粒體參與細(xì)胞死亡途徑的調(diào)控,這種調(diào)控與膜通透性的轉(zhuǎn)換有關(guān).一些藥物可導(dǎo)致細(xì)胞線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換(mitochondrial permeability transition,MPT)的發(fā)生,從而使線粒體ATP的產(chǎn)生逐漸耗竭最后導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死[29].臨床前藥物開發(fā)過程中,使用常規(guī)動物研究無法輕易檢測到藥物誘發(fā)的肝損傷.在一項確定革蘭陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的缺血對肝臟線粒體功能和下游毒理學(xué)反應(yīng)的影響研究中,LPS誘導(dǎo)的短暫性缺血會破壞呼吸鏈復(fù)合物的活動而增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生,尤其是在線粒體中,LPS顯著提高了線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔開放的敏感性[30].有文章指出DILI的發(fā)病過程中氧化應(yīng)激也參與其中,ROS是有氧代謝的副產(chǎn)物,在細(xì)胞信號傳導(dǎo)和體內(nèi)平衡中起作用.當(dāng)機(jī)體內(nèi)的ROS產(chǎn)生過多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,從而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷.一些引起DILI的藥物可以通過多種機(jī)制增加ROS的積累進(jìn)而破壞體內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致細(xì)胞成分受損進(jìn)而引起細(xì)胞死亡[31,32].Goda及McEuen等學(xué)者的研究證實[33,34],藥物親脂性的增加與DILI有關(guān).脂類藥物在體內(nèi)分布廣泛,親脂性藥物更有可能形成有毒的反應(yīng)性代謝物,此反應(yīng)代謝物可以通過線粒體和隨后的炎性免疫反應(yīng)引起氧化應(yīng)激,進(jìn)而導(dǎo)致組織損傷.McEuen等的結(jié)果顯示[34],藥物親脂性的程度與DILI風(fēng)險之間在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著意義,但兩者的關(guān)聯(lián)性較弱,具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究.

1.4 膽汁淤積 有研究表明膽汁淤積也是產(chǎn)生DILI的機(jī)制.肝臟可以將膽汁鹽從血液轉(zhuǎn)運到膽汁中,引起DILI的藥物通過抑制膽汁鹽輸出蛋白降低膽汁酸外流致使膽汁淤積從而產(chǎn)生肝損傷[35].膽汁鹽輸出泵(bile salt export pumps,BSEP)是膽汁酸從肝細(xì)胞分泌到膽汁中這一過程的主要轉(zhuǎn)運蛋白,對BSEP的抑制是膽汁淤積性DILI發(fā)生的已知危險因素.但是,單獨的BSEP抑制不能很好地預(yù)測化合物引起DILI的作用,抑制其他代償性膽汁酸外排轉(zhuǎn)運蛋白如多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrugresistance-associated protein,MRP)可以提高DILI預(yù)測.多藥耐藥相關(guān)蛋白3(MRP3)是一種特殊類型的膽鹽輸出泵[36].Ali等學(xué)者[37]開發(fā)了一種針對膽汁淤積的預(yù)測性模型可以識別潛在的轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑,他們通過該模型應(yīng)用三種MRP3抑制劑在細(xì)胞水平上證實了非達(dá)索米星、蘇拉明和屈尼達(dá)酮對MRP3的抑制作用.

1.5 遺傳易感性 HLA基因的特定等位基因與DILI有顯著關(guān)聯(lián).研究已經(jīng)證明HLADRB1*15:01與阿莫西林/克拉維酸 DILI的風(fēng)險增加有關(guān).HLA-B*35:02等位基因與米諾環(huán)素DILI有關(guān)聯(lián)[38,39].一項對照性研究表明[40],攜帶HLA-C*03:02等位基因的個體罹患甲基咪唑誘導(dǎo)的DILI的風(fēng)險增加.抗真菌藥特比萘芬致DILI患者最常見的表現(xiàn)為混合性或膽汁淤積性肝損傷,在高加索人中證實了HLA-A*33:01與特比萘芬藥物誘發(fā)的肝損傷之間有很強(qiáng)的遺傳聯(lián)系[41].據(jù)報道HLA-B*35:01是何首烏誘導(dǎo)的DILI(polygonum multiflorum-induced liver injury,PM-DILI)的潛在生物標(biāo)志物.最新的一項關(guān)于單核苷酸多態(tài)性和PM-DILI之間的關(guān)系的系統(tǒng)性研究[42],招募了來自四家獨立醫(yī)院的382名參與者,其中包括73名PMDILI患者,118名其他藥物性肝損傷患者和191名健康對照者.結(jié)果顯示HLA-A基因中的rs111686806,HLA-B基因中的rs1055348和HLA-DRB1基因中的rs202047044與PM-DILI相關(guān),其中rs1055348特定于PM-DILI.作為HLA-B*35:01的標(biāo)簽,rs1055348可能成為PM-DILI的替代性預(yù)測生物標(biāo)記.雖然宿主的遺傳因素目前想要改變很難,但通過基因檢測可以提前發(fā)現(xiàn)DILI的易感人群,減少和避免DILI的發(fā)生.

2 診斷標(biāo)志物

2.1 傳統(tǒng)標(biāo)志物 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)和總膽紅素(total bilirubin,TBIL)為檢測肝損傷最常見血清生物標(biāo)志物[43].然而,這些指標(biāo)并不是DLLI的特異性指標(biāo).ALT和TBIL水平通常分別用于評估肝細(xì)胞的功能.血清ALT升高對肝細(xì)胞損傷高度敏感,如果伴有TBIL升高則對肝臟有很強(qiáng)的特異性,為評估DILI的可靠生物標(biāo)志物.ALP升高通常表明膽汁淤積損害,孤立升高的GGT不足以作為肝損傷的標(biāo)志物,因為它不僅僅提示肝臟的損害,GGT檢測如果升高則需提供ALP升高源于肝臟的證據(jù)[44].在有關(guān)臨床試驗中使用這些生物標(biāo)記物可能會使研究對象處于藥物誘發(fā)肝損傷的風(fēng)險中,或者導(dǎo)致對風(fēng)險的過高估計,這可能會阻止安全藥物的研發(fā).此外,當(dāng)小型試驗的結(jié)果尚無定論時,越來越需要制藥公司進(jìn)行大型且昂貴的臨床試驗,以“捍衛(wèi)”新藥的安全性.現(xiàn)在正采用創(chuàng)新方法和一些新穎的生物標(biāo)記物來最大化傳統(tǒng)生化測試的價值[45].數(shù)據(jù)驅(qū)動的數(shù)學(xué)建模結(jié)合了傳統(tǒng)生物標(biāo)志物的釋放和清除動力學(xué),改進(jìn)了它們在預(yù)測新藥候選藥物的肝臟安全風(fēng)險方面的應(yīng)用.國外開發(fā)了一款計算機(jī)模型DILIsym[46],開發(fā)該模型目的是更好地預(yù)測新候選藥物的肝臟安全性.DILIsym模型利用連續(xù)的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶值以及凋亡與壞死的血清生物標(biāo)志物,來估計由于總體肝功能喪失而導(dǎo)致的肝細(xì)胞損失百分比和總膽紅素升高.臨床試驗中越來越多地采用此方法以更精確地評估肝細(xì)胞損傷的程度及其功能影響,該方法有望在小規(guī)模的臨床試驗中更準(zhǔn)確地定義DILI風(fēng)險.

2.2 新型生物標(biāo)志物 尋找新的生物標(biāo)志物為目前DILI的研究熱點[47].新的生物標(biāo)志物對于DILI的早期預(yù)測和診斷有重要價值,谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase,GLDH)、蘋果酸脫氫酶、對氧磷酶-1、嘌呤核苷磷酸化酶是最有潛力的能夠反映早期DILI的新型血清學(xué)生物標(biāo)志物[48,49].

目前研究最多的細(xì)胞因子生物標(biāo)志物有細(xì)胞角蛋白18(cytokeratin 18,CK18)、高遷移率族蛋白(high mobility group box 1 protein,HMGB1)、細(xì)胞角蛋白18與全長細(xì)胞角蛋白18的血清比值、穿透素-3等[9,50].HMGB1是一種核蛋白,在大多數(shù)細(xì)胞壞死過程中會釋放出來,可以作為一種損傷相關(guān)分子模式來激活天然免疫細(xì)胞[51].

DILI的其他潛在生物標(biāo)志物包括免疫反應(yīng)的標(biāo)志物,巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體(macrophage colony stimulating factor receptor,MCSFR)是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的集落刺激因子受體,集落刺激因子是一種控制巨噬細(xì)胞增殖、分化和功能的細(xì)胞因子.血液中MCSFR的水平可以反映先天免疫細(xì)胞的激活(如炎癥),但其作為DILI的標(biāo)記物仍有待進(jìn)一步研究[52].

MicroRNA-122(miR-122)和GLDH都已被FDA批準(zhǔn)作為肝臟特異性生物標(biāo)志物值得在臨床上進(jìn)一步研究.基因組學(xué)的生物標(biāo)志物miR-122為肝細(xì)胞特異性miRNA,在APAP過量攝入的患者血漿中數(shù)小時內(nèi)可升高[53].肝臟中大約70%的miRNA含量是miR-122.盡管miR-122水平比ALT或AST水平對肝損傷更具特異性,但據(jù)報道,健康成年人的循環(huán)水平存在顯著的個體間差異和個體內(nèi)變異[54,55].然而,尚不清楚這種變異與使用miRNA作為DILI生物標(biāo)志物的相關(guān)性[56].GLDH是一種線粒體蛋白,在一項對健康志愿者的大型研究中發(fā)現(xiàn)GLDH的個體間和個體內(nèi)變異比miR-122低.

2.3 關(guān)于DILI預(yù)后預(yù)測的生物標(biāo)記物 確定有關(guān)預(yù)測患者預(yù)后的生物標(biāo)記物如肝功能衰竭或慢性DILI是目前關(guān)于DILI診斷標(biāo)記物研究中學(xué)者非常感興趣的領(lǐng)域.盡管國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio,INR)是預(yù)測肝功能衰竭的最佳單一生物標(biāo)志物,但在最近的研究表明幾種生物標(biāo)志物如骨橋蛋白(osteopontin,OPN),CK18和MCSFR有望作為DILI死亡/移植的預(yù)后生物標(biāo)志物.OPN在炎癥細(xì)胞向肝臟的遷移和浸潤中起作用,被認(rèn)為是DILI的候選生物標(biāo)志物,且在預(yù)測肝功能衰竭方面表現(xiàn)最好.與恢復(fù)的DILI患者相比,在發(fā)生肝功能衰竭的患者中觀察到高水平的OPN[57].而在之前的觀察肝功能衰竭與OPN水平的相關(guān)性研究中顯示,與康復(fù)患者相比死亡/接受移植的急性肝功能衰竭患者血漿OPN水平降低.兩項研究之間的差異可能與樣本收集的時間有關(guān)[58].

目前尚無可靠的生物標(biāo)志物來預(yù)測DILI慢性化.然而,對DILI患者的大量分析表明與未進(jìn)展為慢性DILI的患者相比,發(fā)生慢性DILI的患者在發(fā)病時ALP和TBIL水平升高[59].最近發(fā)表的一篇探討DILI候選生物標(biāo)志物在預(yù)測DILI慢性化作用的文章中,發(fā)現(xiàn)在DILI患者發(fā)病6個月后康復(fù)的患者和未恢復(fù)的患者之間候選生物標(biāo)志物水平的無顯著差異[45,57].

3 結(jié)論

總之,DILI的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,目前對于DILI發(fā)病機(jī)制的研究只是冰山一角.雖然在優(yōu)化傳統(tǒng)生物標(biāo)記物的使用和新型生物標(biāo)記物方面取得了明顯進(jìn)展,對于DILI的診斷具有重大意義,但在臨床應(yīng)用中仍需要更多前瞻性研究.