李素水 張翠芳 張亞坤 袁芳

目前已有證據(jù)支持在腸腦之間存在雙向聯(lián)系，一方面腦對(duì)腸道能動(dòng)性、分泌、吸收和血流有調(diào)節(jié)功能；另一方面腸內(nèi)信息也影響腦功能和行為，稱(chēng)為腸-腦軸，包括胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)[1-5]。最新研究提示腸道微生物群對(duì)該軸具有重要的調(diào)節(jié)作用，影響神經(jīng)發(fā)育和腦功能，可能是Alzheimer氏病、抑郁癥和孤獨(dú)癥譜系障礙等神經(jīng)精神疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)之一[6,7]。臨床上也發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)精神疾病常共病便秘、腹瀉、腹痛等胃腸功能問(wèn)題，宏基因組測(cè)序分析揭示這些疾病存在腸道微生態(tài)失調(diào)，為此提出“微生物群-腸-腦軸”強(qiáng)調(diào)微生物的重要作用[8]。益生菌為活的微生物，攝入適量的益生菌對(duì)宿主健康是有益的，具有廣泛的生理作用，(1)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，例如Weissella cibaria WIKIM28菌從泡菜中分離出來(lái)，通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)突細(xì)胞功能，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)改善過(guò)敏性皮炎癥狀[9]。(2)平衡腸道微生物群，維護(hù)更健康的腸道環(huán)境，通過(guò)腸-腦軸保障身體健康[10]。上述功能進(jìn)一步支持腸腦軸的存在，也使學(xué)者產(chǎn)生了濃厚興趣，相關(guān)研究尤是在一些神經(jīng)精神疾病方面取得了較大進(jìn)步，為治療疾病提供了新方法，現(xiàn)綜述相關(guān)內(nèi)容。

1 腸-腦軸間存在相互聯(lián)系的證據(jù)研究

1.1 腸腦軸間的神經(jīng)元路徑聯(lián)系 腸腦軸之間的神經(jīng)聯(lián)系主要有ENS和迷走神經(jīng)兩種。

1.1.1 ENS聯(lián)系：胃腸道內(nèi)的神經(jīng)互聯(lián)稱(chēng)為ENS，主要類(lèi)型是ANS，負(fù)責(zé)小腸滲透性、黏膜分泌和胃腸道間血流等重要功能。ENS與ANS和CNS之間的相互作用由神經(jīng)遞質(zhì)(腎上腺素、去甲腎上腺素和乙酰膽堿)通過(guò)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元來(lái)實(shí)現(xiàn)，將各種信號(hào)從腸道傳送到大腦[11]。Sarkar等[12]研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群通過(guò)調(diào)節(jié)ENS的神經(jīng)元電生理閾值產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)，證據(jù)有：①在鼠結(jié)腸腸肌叢神經(jīng)元中，一種稱(chēng)為reuteri的擬桿菌能激活鈣依賴(lài)性鉀通道。②在腸肌層神經(jīng)元中，電刺激后長(zhǎng)雙歧桿菌NCC3001代謝產(chǎn)物激發(fā)動(dòng)作電位峰值下降。③McVey Neufeld等[13]研究，與正常鼠相比，發(fā)現(xiàn)無(wú)菌鼠肌腸感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)被常規(guī)化無(wú)菌鼠(即與常規(guī)飼養(yǎng)小鼠的腸道細(xì)菌結(jié)合)的神經(jīng)元超級(jí)化后出現(xiàn)興奮性增加，支持腸道細(xì)菌調(diào)節(jié)神經(jīng)元電生理閾值。另外，腸道細(xì)菌對(duì)菌群早期定植和腸黏膜膠質(zhì)細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡起了重要作用[14]。

1.1.2 迷走神經(jīng)聯(lián)系：腸腦之間的另一路徑為第Ⅹ對(duì)顱神經(jīng)迷走神經(jīng)(從腦干到胃腸道)，有傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)。約80%的迷走神經(jīng)纖維是感覺(jué)神經(jīng)纖維，將機(jī)體器官狀態(tài)信息傳送到CNS。迷走神經(jīng)有調(diào)節(jié)支氣管收縮性、心率和腸能動(dòng)性等重要作用。腸道微生物或益生菌的很多效應(yīng)均依賴(lài)于迷走神經(jīng)活性，例如：Bravo等[15]研究應(yīng)用L.rhamnosus JB-1長(zhǎng)期治療增加特殊腦區(qū)γ-氨基丁酸(Aminobutyric acid,GABA)的mRNA表達(dá)，并減少應(yīng)激產(chǎn)生的皮質(zhì)醇以及相關(guān)焦慮、抑郁行為。鼠迷走神經(jīng)切除術(shù)證實(shí)迷走神經(jīng)為腸腦軸互聯(lián)路徑的主要調(diào)節(jié)者，但抗微生物治療未進(jìn)一步證實(shí)，提示腸腦軸之間還有獨(dú)立于迷走神經(jīng)之外的其他調(diào)節(jié)機(jī)制[16]。

1.2 免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的腸腦相互聯(lián)系

1.2.1 腸道微生物與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系：Bengmark[17]綜述文獻(xiàn)提出腸道微生物直接影響免疫系統(tǒng)，構(gòu)成了腸道微生物和神經(jīng)系統(tǒng)之間的重要間接路徑。腸道中囊括了所有腸相關(guān)淋巴組織(the gut-associated lymphoid tissues,GALT)，GALT是人體內(nèi)最大的淋巴組織集聚地，這些組織有效地保護(hù)機(jī)體免受微生物侵蝕。T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)等免疫細(xì)胞穿過(guò)血腦屏障(the blood-brain-barrier,BBB)影響大腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。大腦中還定居著免疫細(xì)胞，如脈絡(luò)叢中的巨噬細(xì)胞和DCs，大腦實(shí)質(zhì)區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞以及腦脊液中的白細(xì)胞。因此，腸道微生物形成宿主免疫系統(tǒng)作用于CNS的神經(jīng)細(xì)胞，并調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫細(xì)胞活性。無(wú)菌鼠研究揭示腸微生物通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性和動(dòng)態(tài)平衡改變CNS的免疫系統(tǒng)功能，具體表現(xiàn)為無(wú)菌鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞比例數(shù)和成熟性全面缺乏，導(dǎo)致機(jī)體先天免疫反應(yīng)低下[4]。

1.2.2 循環(huán)免疫因子對(duì)大腦的影響：循環(huán)細(xì)胞因子和趨化性細(xì)胞因子經(jīng)迷走神經(jīng)和心室周?chē)鞴儆绊懘竽X結(jié)構(gòu)和功能。另一路徑是免疫因子通過(guò)BBB的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)直接運(yùn)輸?shù)侥X內(nèi)[5]，使促炎性細(xì)胞因子進(jìn)一步激發(fā)CNS的神經(jīng)炎性，繼而增加BBB滲透性，產(chǎn)生BBB漏引起免疫細(xì)胞滲透，炎性反應(yīng)惡化和反應(yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)增多癥，最終出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變[7]。另外，細(xì)胞因子改變腦內(nèi)血清素、多巴胺和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)濃度影響腦功能[18]。非炎性細(xì)胞因子也可作為腸道微生物介質(zhì)調(diào)節(jié)腦功能，新生小鼠研究發(fā)現(xiàn)暴露抗生素引起血漿粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)下降，而G-CSF穿過(guò)BBB具有激發(fā)神經(jīng)形成效應(yīng)，對(duì)缺血性損傷有保護(hù)作用[19]。因此，腸微生物促進(jìn)G-CSF的生成，可能對(duì)正常神經(jīng)發(fā)育有治療效應(yīng)以及延緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了淋巴系統(tǒng)直接進(jìn)入大腦的證據(jù)，即細(xì)胞因子滲入大腦與神經(jīng)組織相互作用[20]，進(jìn)一步支持上述理論。

1.3 腸微生物產(chǎn)生神經(jīng)活性物質(zhì)及代謝產(chǎn)物作用于CNS

1.3.1 腸道微生物與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系：腸道微生物具有產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)活性物質(zhì)的能力。研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌屬和雙歧桿菌屬產(chǎn)生GABA；埃希菌屬、芽孢桿菌屬和酵母菌屬產(chǎn)生去甲腎上腺素；埃希菌屬、芽孢桿菌屬、乳球菌屬、乳桿菌屬和Serratia產(chǎn)生多巴胺[5]。腸道微生物還調(diào)節(jié)神經(jīng)活性化學(xué)前體或宿主內(nèi)分泌和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞間接調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)量[21]。有報(bào)道B.infantis細(xì)菌增加血漿色氨酸的利用度，色氨酸是5-HT前體，繼而提高腦內(nèi)5-HT濃度[2]。孢子形成的腸道細(xì)菌刺激宿主腸色素細(xì)胞產(chǎn)生5-HT，體內(nèi)大多數(shù)5-HT由腸色素細(xì)胞合成[21]。因此，腸道益生菌可用于神經(jīng)活性物質(zhì)的傳送工具。

1.3.2 細(xì)菌代謝產(chǎn)物也具有神經(jīng)活性作用：細(xì)菌代謝產(chǎn)物主要是短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)，包括乙酸、丁酸、乳酸和丙酸，具有神經(jīng)活性作用[2]。SCFAs由復(fù)合多糖發(fā)酵產(chǎn)生，直接與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用激活交感神經(jīng)元，并穿過(guò)BBB影響行為和神經(jīng)信號(hào)[22]。丁酸抑制組蛋白去乙?；负鸵种平Y(jié)腸細(xì)胞核因子κB(nuclear foctor κB,NF-κB)活化，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，具體機(jī)制是丁酸通過(guò)解除Foxp3(Foxp3是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子)對(duì)組蛋白去乙?；傅囊种疲a(chǎn)生抑制小腸炎癥作用，F(xiàn)oxp3是惟一表達(dá)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生[6,23]。再者，在大腦發(fā)育的關(guān)鍵階段膠質(zhì)細(xì)胞攝取SCFAs可作為細(xì)胞代謝的能量來(lái)源。SCFAs與腸內(nèi)分泌細(xì)胞自由脂肪酸受體結(jié)合刺激腸分泌肽類(lèi)激素(如胰高血糖素樣多肽1和肽酪氨酸酪氨酸)作用于下丘腦，調(diào)節(jié)食物和能量平衡[24]。

近來(lái)還發(fā)現(xiàn)一種稱(chēng)為N-酰基酰胺的偏利共生菌代謝產(chǎn)物與小腸內(nèi)分泌細(xì)胞高度表達(dá)的G-蛋白-連接受體119(GPR119)結(jié)合，分泌腸肽類(lèi)激素。偏利共生厭氧菌和病原性菌還產(chǎn)生甲酰肽(formyl peptides)、致病相關(guān)分子(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)等神經(jīng)毒性物質(zhì)影響腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，是很多神經(jīng)疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)[25]。

1.4 CNS影響腸微生物的組成成分 CNS依據(jù)機(jī)體的飽足狀態(tài)調(diào)整腸微生物組成成分和微生物總量。相關(guān)機(jī)制包括：(1)飲食改變，影響原有腸道微生物吸取營(yíng)養(yǎng)的能力，在CNS的調(diào)節(jié)下改變微生物成分。神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸能動(dòng)性，分泌酸、碳酸氫鹽和黏液等物質(zhì)，維持恰當(dāng)黏液層和生物膜，為腸道微生物成分改變提供更合適的生存環(huán)境[26]。(2)宿主神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)和腸道微生物表達(dá)的受體結(jié)合產(chǎn)生介導(dǎo)效應(yīng)。細(xì)菌與宿主神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合影響微生物組件功能，繼而提高炎性易感性和感染性刺激[3]。(3)CNS直接或間接地調(diào)節(jié)其他信號(hào)分子釋放，神經(jīng)元、內(nèi)分泌細(xì)胞及免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和抗微生物多肽進(jìn)入腸道，Paneth細(xì)胞負(fù)責(zé)α-防御素分泌，這些分泌產(chǎn)物影響微生物生存和周?chē)h(huán)境[3]。(4)神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)改變上皮滲透性調(diào)節(jié)微生物成分，滲透性增加方便細(xì)菌通過(guò)與宿主黏膜微生物相互作用。在應(yīng)激下，HPA軸釋放皮質(zhì)醇，調(diào)節(jié)腸運(yùn)動(dòng)和免疫系統(tǒng)反應(yīng)，通過(guò)腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素介導(dǎo)肥大細(xì)胞活化導(dǎo)致小腸滲透性增加，使微生物容易沖破免疫細(xì)胞和ENS神經(jīng)細(xì)胞的堵截，結(jié)果應(yīng)激所致的滲透性增加改變了腸微生物成分。動(dòng)物試驗(yàn)包括嚙齒類(lèi)動(dòng)物應(yīng)激(如壓抑和社交應(yīng)激)以及非人靈長(zhǎng)類(lèi)物種的母子分離應(yīng)激均報(bào)道引起腸微生物成分改變[27]，支持CNS影響腸道微生物成分。

2 CNS疾病的腸微生態(tài)失調(diào)研究

2.1 孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)[1,2,28,29]ASD是一種神經(jīng)發(fā)育性障礙，其臨床特點(diǎn)社會(huì)交往和認(rèn)知功能缺陷。臨床發(fā)現(xiàn)ASD兒童常伴有便秘、腹瀉、腹痛等胃腸紊亂癥狀，且胃腸癥狀與ASD行為嚴(yán)重性呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究提示相關(guān)機(jī)制與腸生態(tài)失調(diào)有關(guān),并提出伴有胃腸功能紊亂者為ASD一特殊亞型，禁食敏感食物、應(yīng)用益生菌輔助治療等營(yíng)養(yǎng)方法能減輕胃腸癥狀，并改善孤獨(dú)癥行為癥狀[28]。支持上述理論的證據(jù)有ASD動(dòng)物模型和ASD患兒臨床研究均發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬減少，梭菌屬增加。Strati等[30]研究發(fā)現(xiàn)ASD患兒存在擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)的不平衡，ASD患兒出現(xiàn)便秘與埃希菌屬、賀氏菌屬以及梭菌屬XVIII增加有關(guān)。還有報(bào)道ASD兒童糞便中檢測(cè)到了腸微生物改變，較多為雙歧桿菌類(lèi)、乳桿菌屬、Sutterella、Prevotella和Ruminococcus等[26]。Rose等[29,30]最新研究，與不伴有胃腸癥狀的ASD相比，伴有胃腸癥狀者產(chǎn)生更多的促炎性細(xì)胞因子，與腸黏膜炎癥和較少的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子有關(guān)，提示腸道菌群失調(diào)激發(fā)機(jī)體異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致更多的胃腸癥狀，支持上述結(jié)論。Shaaban等[31]發(fā)現(xiàn)益生菌能顯著減少胃腸癥狀，并減輕ASD癥狀的嚴(yán)重性，該作者認(rèn)為益生菌應(yīng)作為ASD兒童重要的輔助治療方法，也與上述理論吻合。動(dòng)物試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)與ASD有關(guān)的細(xì)菌(擬桿菌、梭菌和脫硫弧菌)產(chǎn)生丙酸等SCFAs，引起相應(yīng)的神經(jīng)生化改變和行為缺陷，包括運(yùn)動(dòng)功能異常、重復(fù)行為、認(rèn)知缺陷和社會(huì)交往受損[5]。因此，研究提示腸道微生態(tài)失調(diào)與ASD的病理學(xué)機(jī)制有關(guān)。

2.2 抑郁癥 抑郁癥是一種與應(yīng)激相關(guān)的心境障礙，與HPA軸和免疫反應(yīng)改變有關(guān)。嚙齒類(lèi)母嬰分離抑郁癥模型研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌的多樣化減少、HPA軸反應(yīng)過(guò)度和促炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加[32]。人類(lèi)抑郁癥的研究通過(guò)焦磷酸測(cè)序，與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者的糞便細(xì)菌α多樣性增加，特別是擬桿菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線(xiàn)菌門(mén)增加，但厚壁菌門(mén)顯著減少[33]。需進(jìn)一步實(shí)施相關(guān)研究。

2.3 Alzheimer氏病 Alzheimer氏病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，也是最常見(jiàn)的癡呆。淀粉樣蛋白-β(Aβ)肽的集聚和腦部沉積形成斑是神經(jīng)元變形和癡呆發(fā)生的起始因素。應(yīng)用Aβ前體蛋白(the Aβ precursor protein,APP)轉(zhuǎn)基因鼠模型最新研究提示腸微生物改變有助于淀粉樣蛋白的沉積[34]。APP轉(zhuǎn)基因鼠表現(xiàn)為厚壁菌門(mén)、疣微球菌門(mén)、變形菌門(mén)和放線(xiàn)菌門(mén)減少，同時(shí)伴有擬桿菌門(mén)增加。與對(duì)照組轉(zhuǎn)基因鼠模型相比，無(wú)菌鼠APP轉(zhuǎn)基因鼠模型表現(xiàn)為腦Aβ淀粉樣蛋白減少的病理改變，出現(xiàn)顯著的認(rèn)知缺陷。而且，在無(wú)菌轉(zhuǎn)基因鼠模型中定植微生物后發(fā)現(xiàn)腦Aβ淀粉樣蛋白增加，但是應(yīng)用野生型微生物定植的對(duì)照組腦Aβ淀粉樣蛋白水平卻很少增加[7]。Vogt等[35]臨床研究，與對(duì)照組相比，AD患者的腸微生物多樣性減少以及組成成分發(fā)生改變，其中厚壁菌門(mén)、雙歧桿菌屬水平減少，擬桿菌門(mén)增加，與動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)論吻合。AD患者的腦尸檢研究，與健康對(duì)照組腦相比，發(fā)現(xiàn)AD患者細(xì)菌種群增加和特殊菌種的比例改變[36]。在16SrRNA基因測(cè)序過(guò)程中，與對(duì)照組相比，AD患者中放線(xiàn)菌門(mén)的閱讀次數(shù)顯著增加，主要是丙菌科(propionibacteriaceae)家族成員。上述結(jié)果支持細(xì)菌遷徙到CNS引起神經(jīng)疾病發(fā)生或加速疾病進(jìn)程。

2.4 帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD) 多數(shù)PD患者運(yùn)動(dòng)缺陷發(fā)生前都經(jīng)歷便秘過(guò)程。糞便焦磷酸測(cè)序的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PD患者早葉樹(shù)科(Prevotellaceae)減少，腸桿菌科增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)腸桿菌科與運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重性呈正相關(guān)，包括姿勢(shì)不穩(wěn)和步態(tài)困難[37]。另一研究應(yīng)用糞便和黏膜標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，PD患者丁酸產(chǎn)生的細(xì)菌Blautia,Coprococcus和Roseburia類(lèi)顯著減少，丁酸具有抗炎效應(yīng)，在PD患者中出現(xiàn)促炎性細(xì)菌硬骨菌(Ralstonia)提示腸道促炎性微生物生態(tài)失調(diào)可能是產(chǎn)生各種癥狀的部分原因，即生態(tài)失調(diào)扳機(jī)了系統(tǒng)炎癥，繼而加速PD病理學(xué)進(jìn)程[38]。

總之，上述研究提示腸道微生物生態(tài)失調(diào)可能對(duì)許多疾病的病理進(jìn)程都起著重要作用，盡管確切的病理學(xué)機(jī)制還未闡明，但提示微生物群在腸-腦軸中有重要作用，可能與ASD、抑郁癥和癡呆等多種神經(jīng)精神疾病有關(guān)。

3 益生菌應(yīng)用前景

3.1 動(dòng)物研究 在焦慮癥、抑郁癥、應(yīng)激障礙和ASD等多種動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)益生菌有治療作用，提示雙歧桿菌屬和乳桿菌屬益生菌對(duì)機(jī)體有益。

3.1.1 母嬰分離模型[39]：母嬰分離模型是指將剛出生的幼鼠與母鼠分離制作的應(yīng)激刺激模型。母嬰分離小鼠表現(xiàn)為在強(qiáng)制游泳測(cè)試中執(zhí)行較差，以及腦杏仁核區(qū)域發(fā)現(xiàn)炎癥和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子mRNA表達(dá)增加。應(yīng)用B.infantis益生菌治療能反轉(zhuǎn)小鼠的行為缺陷和炎癥(通過(guò)白細(xì)胞介素-6的釋放)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)血漿色氨酸水平明顯升高，提示該益生菌減輕應(yīng)激所致炎性反應(yīng)，提高神經(jīng)遞質(zhì)濃度。

3.1.2 雌性免疫活化(the maternal immune activation,MIA)鼠模型[40]：該模型稱(chēng)為ASD模型，表現(xiàn)為胃腸屏障缺陷和腸微生物成分改變。口服人類(lèi)偏利共生細(xì)菌脆弱擬桿菌，能矯正腸滲透性和微生物成分異常，同時(shí)改善交流缺陷、焦慮樣行為和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)行為。還發(fā)現(xiàn)經(jīng)擬桿菌治療后4-乙基苯基硫酸鹽等代謝產(chǎn)物也恢復(fù)正常水平，該代謝物與焦慮樣行為有關(guān)。

3.1.3 益生菌的作用機(jī)制：Janik等[41]應(yīng)用L.rhamnosus JB-1益生菌對(duì)鼠進(jìn)行治療，然后通過(guò)磁共振光譜儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)益生菌直接調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的證據(jù)，顯示腦谷氨酸、N-乙酰天門(mén)冬氨酸和GABA水平增加，表明益生菌調(diào)節(jié)腦活性，使益生菌轉(zhuǎn)化為臨床治療神經(jīng)精神疾病成為可能。益生菌作用于腸-腦軸發(fā)揮其效應(yīng)，其中減輕炎癥就是很好的證據(jù)，B.infantis 35624和L.rhamnosus JB-1兩種益生菌使血漿抗炎細(xì)胞因子IL-10濃度增加，并減少干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α濃度，產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。益生菌也改善BBB的完整性，繼而減輕神經(jīng)疾病患者的神經(jīng)炎性效應(yīng)[5]。另外，給予無(wú)菌鼠實(shí)施B.infantis益生菌還發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和N-甲基-D天門(mén)冬氨酸受體亞型2a的表達(dá)，這些分子對(duì)皮層和海馬區(qū)學(xué)習(xí)和記憶過(guò)程有重要作用，而沒(méi)有益生菌的無(wú)菌鼠則表達(dá)顯著減少。這些結(jié)果支持益生菌作用于腸-腦軸產(chǎn)生抗炎效果，減輕特殊腦區(qū)的局部炎性反應(yīng)。最新的觀點(diǎn)也認(rèn)為益生菌能調(diào)節(jié)神經(jīng)形成，對(duì)ASD、癲癇、AD和PD等神經(jīng)精神疾病有益，有必要開(kāi)展更多的臨床對(duì)照研究探討其療效[1,2,7,42]。

3.2 人類(lèi)研究 筆者發(fā)現(xiàn)，目前益生菌的臨床研究較少，但是減輕焦慮癥和抑郁癥方面的證據(jù)日益增加。由L.helveticus R0052和B.longum R0175組成的益生菌，在義務(wù)健康人群中研究，口服30 d后，通過(guò)住院焦慮和抑郁癥量表總體得分以及霍普金斯癥狀清單總體嚴(yán)重性進(jìn)行測(cè)評(píng)，結(jié)果與安慰劑對(duì)比，益生菌組能顯著減輕焦慮和抑郁癥狀，表明改善心境。同時(shí)測(cè)定尿自由皮質(zhì)醇顯示益生菌組顯著減少，提示應(yīng)激水平減輕，表明益生菌對(duì)大眾焦慮和抑郁產(chǎn)生了有益效應(yīng)[43]。Kato-Kataoka等[44]觀察益生菌L.casei菌株減輕大學(xué)生考試應(yīng)激的效果。觀察正在面臨一次重要學(xué)術(shù)考試的健康醫(yī)學(xué)生，考試結(jié)束后分為2組，一組應(yīng)用發(fā)酵L.casei菌株制作奶，另一組應(yīng)用安慰劑奶，共8周。結(jié)果與對(duì)照組相比，L.casei菌株組唾液皮質(zhì)醇水平較考試前顯著下降，并減輕胃腸癥狀。進(jìn)一步的糞便檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)益生菌組顯著提高腸道微生物種類(lèi)數(shù)量，但擬桿菌科比例顯著下降。

益生菌在腸腦之間可能有重要調(diào)節(jié)作用，既改善胃腸功能，又調(diào)節(jié)腦功能，支持“微生物-腸-腦軸”在許多神經(jīng)精神疾病的病理進(jìn)程中有不可忽視的作用。腸道微生物一方面通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)作用于腦，另一方面微生物的毒性產(chǎn)物也影響腦發(fā)育[45]。目前，有很多學(xué)者試圖闡明益生菌調(diào)節(jié)腸-腦軸的確切機(jī)制以及臨床治療效果，但依然不十分清楚，需進(jìn)一步開(kāi)展多中心的大樣本研究。

腸道微生物在腸腦雙向聯(lián)系中的重要作用，提出“腸微生物群-腸-腦軸”概念。腸腦之間的互聯(lián)有直接和間接路徑，包括神經(jīng)元信號(hào)、免疫介導(dǎo)信號(hào)和神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)信號(hào)。腸道微生態(tài)失調(diào)與應(yīng)激反應(yīng)、焦慮癥、抑郁癥、ASD和神經(jīng)退行性疾病等多種神經(jīng)精神障礙有關(guān)。益生菌能部分或全部恢復(fù)偏利共生細(xì)菌的紊亂，改善神經(jīng)精神障礙的許多癥狀，證實(shí)腸微生物群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要意義，提示益生菌有望成為治療這些疾病的重要輔助手段。