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        硬化性苔蘚發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

        2021-01-06 04:07:10常建民
        實用皮膚病學(xué)雜志 2021年6期
        關(guān)鍵詞:免疫耐受硬化性真皮

        楊 敏,常建民

        硬化性苔蘚(lichen sclerosis,LS)曾名硬化性萎縮性苔蘚( lichen sclerosus et atrophicus,LSA),是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚疾病,好發(fā)男女肛周外生殖器,最常累及女性,稱女陰硬化性苔蘚(vulvar lichen sclerosus,VLS),較少見于軀干、四肢等部位。

        發(fā)生在生殖器部位的LS已被歐洲列為較常見的皮膚疾病之一[1]。國內(nèi)尚無關(guān)于本病流行病學(xué)的文獻(xiàn)報道。90%以上的VLS患者伴有瘙癢,夜間尤甚。典型損害為象牙白或瓷白色角化性斑片或斑塊,其上可見糜爛、裂隙和紫癜。部分損害表皮皺縮呈羊皮紙樣外觀。病程中晚期小陰唇可縮小或完全吸收,小陰唇和陰道口形成的硬化性瘢痕可引起性交困難[2],約5%的患者繼發(fā)癌變[3]。LS的發(fā)病機(jī)制尚不明了,距1887年第1次描述LS的臨床表現(xiàn)至今已100多年過去了,經(jīng)過學(xué)者們不斷地探索其病因和發(fā)病機(jī)制,已獲悉該病存在自身免疫、遺傳基因、性激素、螺旋體或病毒感染和局部刺激(同形反應(yīng))等主要病因[4],遺憾的是關(guān)于發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究仍無突破性進(jìn)展。本文將近年關(guān)于機(jī)制方面的研究作一綜述,為今后深入研究提供思路和參考。

        1 自身免疫機(jī)制

        1.1 細(xì)胞間基質(zhì)蛋白(extracellular matrix 1,ECM1)

        ECM1是一種相對分子質(zhì)量85000的可溶性糖蛋白,分布于表真皮交界處。已發(fā)現(xiàn)基膜帶存在多種蛋白,包括層黏連蛋白(laminin)332和10、Ⅳ型膠原纖維、腓骨蛋白(fibulin),還有多糖類即透明質(zhì)酸、肝素等;蛋白多糖類即基底膜聚糖(perlecan);磷脂類如磷脂混雜酶1(phospholipid scramblase 1)和蛋白水解酶如金屬基質(zhì)肽酶(matrix metallopeptidase,MM9)。ECM1作為皮膚的骨架與以上蛋白相互交聯(lián)起著粘合劑的作用,以維持皮膚組織的結(jié)構(gòu)完整和性能穩(wěn)固。因此,ECM1曾被視為LS發(fā)病機(jī)制的研究重點。然而,目前認(rèn)為ECM1作為潛在的自身抗原,其抗體僅為疾病發(fā)展進(jìn)程中的一種中間產(chǎn)物,并非引發(fā)疾病的起始病因。一項大樣本橫斷面研究亦顯示[5],男性LS血清中的抗ECM1循環(huán)抗體水平與健康對照組并無差異??梢娔行陨称鱈S與VLS的發(fā)病機(jī)制不盡相同。另外,僅憑ECM1一種機(jī)制尚無法建立LS的動物(鼠)模型[6]。以上研究均表明,僅憑ECM1自身抗體一種理論并不能完整詮釋LS的發(fā)病機(jī)制。

        1.2 miR-155與自身免疫耐受的缺失

        microRNA(miRNA)是一種小分子量的內(nèi)源性RNA,與目標(biāo)mRNA轉(zhuǎn)錄本于3′非翻譯區(qū)結(jié)合后發(fā)揮調(diào)控該基因表達(dá)的作用[7]。miR-155表達(dá)于激活的免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中,可明顯刺激上述免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和轉(zhuǎn)錄因子,從而促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化[8]。Treg細(xì)胞通過合成白細(xì)胞介素(IL)-10和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β,可使產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的CD4+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖水平下調(diào),以維持機(jī)體的自身免疫耐受狀態(tài);miR-155過度表達(dá)可能使Treg細(xì)胞數(shù)量改變或細(xì)胞表型發(fā)生變化,導(dǎo)致其抑制功能減弱,機(jī)體免疫耐受缺失,進(jìn)而引發(fā)自身免疫性疾病[8]。

        LS皮損中miR-155表達(dá)較正常對照組明顯上升(9.5倍)[8];CD4+、CD8+和叉形頭轉(zhuǎn)錄因子P亞型(Forkhead box P3,F(xiàn)OXP3+)的Treg細(xì)胞數(shù)量明顯增加[8,9],而IL-10的表達(dá)水平均較對照組明顯下降[9]。以上結(jié)果表明,在LS中,miR-155的高表達(dá)以削弱Treg細(xì)胞的抑制活性,其作用機(jī)制是通過改變Treg細(xì)胞的表型而非降低Treg細(xì)胞的數(shù)量;另一方面,Treg細(xì)胞的免疫抑制作用又是由IL-10和TGF-β1介導(dǎo)的,IL-10水平下降則Treg細(xì)胞的抑制功能亦會相應(yīng)降低,進(jìn)而導(dǎo)致免疫耐受失控,自身免疫性疾病隨即發(fā)生。綜上所述,LS的自身免疫機(jī)制是在miR-155的調(diào)控下,通過Treg細(xì)胞的抑制功能減弱和CD4+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的免疫耐受喪失而實現(xiàn)的。

        2 成纖維細(xì)胞與膠原纖維的異常

        2.1 miR-155過表達(dá)與成纖維細(xì)胞異常增生

        miR-155除能調(diào)控LS的自身免疫反應(yīng)外,還與LS特征性的組織病理改變——真皮淺層膠原纖維和基質(zhì)均質(zhì)化的形成有一定關(guān)聯(lián)。Ren等[10]的實驗證實在LS中存在高表達(dá)的miR-155及低表達(dá)的叉形頭轉(zhuǎn)錄因子O亞型(Forkhead box O3,F(xiàn)OXO3)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B(cyclin-dependent kinase inhibitor 1B,CDKN1B),后兩者表達(dá)下降可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的異常增生和活性狀態(tài)的持續(xù),進(jìn)而使膠原纖維合成增加,最終造成真皮淺層均質(zhì)硬化帶的病理現(xiàn)象。

        2.2 半乳凝素-7(galectin-7)抑制成纖維細(xì)胞生長和促進(jìn)膠原纖維合成

        在p53的調(diào)控下,角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)有一種蛋白galectin-7可改變成纖維細(xì)胞的胞內(nèi)活性。Zhao等[11]認(rèn)為在LS皮損中高表達(dá)的galectin-7可能發(fā)揮雙重效應(yīng):①抑制成纖維細(xì)胞的生長;②增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原的轉(zhuǎn)錄-兩型膠原在LS損害中均有過表達(dá)。雖然galectin-7僅在LS損害的表皮中有表達(dá),但角質(zhì)形成細(xì)胞在表皮內(nèi)合成galectin-7后,可能通過旁分泌信號通路使galectin-7到達(dá)真皮成纖維細(xì)胞表面,與其上受體結(jié)合,進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞的生長并促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原的轉(zhuǎn)錄[11]。另外,動物實驗證實,大鼠心臟移植物中的galectin-7具有提升Th1細(xì)胞比例,降低IL-10水平,即介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答的作用[12]。

        2.3 真皮均質(zhì)帶的V型膠原

        Godoy等[13]研究發(fā)現(xiàn),在VLS真皮均質(zhì)化區(qū),彈性纖維幾乎消失,而ECM1的表達(dá)水平在VLS均質(zhì)化區(qū)小血管內(nèi)皮細(xì)胞中及表皮上層均有明顯下降;而均質(zhì)帶中的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原的數(shù)量顯著增加,且Ⅴ型膠原的形態(tài)可發(fā)生異常,出現(xiàn)扭曲變形和斷裂成碎片狀,在基膜帶中亦是如此。實際正常情況下,基膜帶和真皮中只有少量Ⅴ型膠原,起著連接基底膜和真皮膠原纖維、細(xì)胞間粘附和細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)的作用。

        另外,Godoy等[13]還發(fā)現(xiàn)沉積于真皮均質(zhì)帶的異常Ⅴ型膠原的數(shù)量與小血管內(nèi)皮細(xì)胞中ECM1的表達(dá)水平以及彈性纖維的含量呈負(fù)相關(guān),從而提示Ⅴ型膠原可能為LS發(fā)病的起始因素之一。

        3 氧化應(yīng)激機(jī)制

        人體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和衰滅過程正常情況下會形成一種平衡狀態(tài),即氧化還原反應(yīng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)(homeostasis),該狀態(tài)是由內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)來實現(xiàn)的。當(dāng)自由基產(chǎn)生過度和(或)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的中和能力不足,此平衡即被打破,繼而進(jìn)入氧化應(yīng)激狀態(tài)(oxidative stress,OS)。目前公認(rèn)OS是維持和加劇炎癥反應(yīng)的重要元素,也是若干自身免疫炎性疾?。ò↙S)中至關(guān)重要的致病機(jī)制[14]。

        Li等[15]證實LS患者血中可檢測出高水平的脂質(zhì)過氧化物——丙二醛和低水平的內(nèi)源性抗氧化物,提示OS的存在;且與對照組相比,LS患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量的下降和CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加,即CD4+/CD8+T細(xì)胞比例倒置。另外,在LS病損中同樣出現(xiàn)的OS可造成皮膚黏膜組織的損傷和真皮纖維化[15]。

        在LS中由于OS導(dǎo)致的DNA損傷很可能引起載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽(apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide,APOBEC)酶(屬于胞嘧啶核苷脫氨基酶家族,參與DNA復(fù)制和修復(fù)過程)突變,從而促使LS演變成鱗狀細(xì)胞癌(SCC)[16]。

        既往認(rèn)為OS可引起腫瘤抑制因子p53(由TP53基因編碼)突變,從而導(dǎo)致LS繼發(fā)SCC。進(jìn)一步研究證實抗氧化劑不僅能有效治療LS,還能阻止癌變的發(fā)生[17,18];另一方面,p53具有啟動LS中OS的作用[19]。因此,OS是LS疾病發(fā)展和繼發(fā)癌變過程中最重要的因素[20]。

        3 結(jié)語

        LS是一種病因不明、反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚疾病。臨床表現(xiàn)為劇烈瘙癢、病變組織形成硬化瘢痕,終末期部分患者出現(xiàn)不同程度的解剖學(xué)畸變,嚴(yán)重者可引起性交和排尿困難,約5%的LS繼發(fā)SCC。

        LS是在遺傳背景下的一種自身免疫性疾病。自身免疫機(jī)制方面:LS常合并多種自身免疫性疾病,尤其是甲狀腺疾病。發(fā)現(xiàn)較早也是研究較多的是患者血清中檢測出的抗ECM1抗體,而ECM是維持真皮結(jié)構(gòu)平衡穩(wěn)固的一種必需的骨架糖蛋白。除了ECM1,各種免疫源性和基因源性的蛋白或分子或者參與了免疫學(xué)機(jī)制,或者調(diào)控了真皮成纖維細(xì)胞的活性和膠原纖維的內(nèi)環(huán)境。其中miR-155、galectin-7、p53、Ⅰ/Ⅲ/Ⅴ型膠原及抗ECM1抗體在LS皮損中與對照組相比均表達(dá)上調(diào);而FOXO3、CDKN1B、IL-10和小血管內(nèi)皮細(xì)胞中的ECM1均表達(dá)下降。另一方面,Treg細(xì)胞免疫抑制活性降低導(dǎo)致自身免疫耐受機(jī)能缺失也是LS發(fā)病的重要因素[21]。

        本文通過回顧近年的研究成果從不同角度闡述了LS的致病環(huán)節(jié),雖仍不能系統(tǒng)條理地詮釋LS的發(fā)病機(jī)制,但上述與LS相關(guān)的各種蛋白和分子也許會成為今后該病藥物治療的靶點。

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