楊 敏，常建民

硬化性苔蘚（lichen sclerosis，LS）曾名硬化性萎縮性苔蘚( lichen sclerosus et atrophicus，LSA)，是一種反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚疾病，好發(fā)男女肛周外生殖器，最常累及女性，稱女陰硬化性苔蘚（vulvar lichen sclerosus，VLS），較少見于軀干、四肢等部位。

發(fā)生在生殖器部位的LS已被歐洲列為較常見的皮膚疾病之一[1]。國內(nèi)尚無關(guān)于本病流行病學(xué)的文獻(xiàn)報道。90%以上的VLS患者伴有瘙癢，夜間尤甚。典型損害為象牙白或瓷白色角化性斑片或斑塊，其上可見糜爛、裂隙和紫癜。部分損害表皮皺縮呈羊皮紙樣外觀。病程中晚期小陰唇可縮小或完全吸收，小陰唇和陰道口形成的硬化性瘢痕可引起性交困難[2]，約5%的患者繼發(fā)癌變[3]。LS的發(fā)病機(jī)制尚不明了，距1887年第1次描述LS的臨床表現(xiàn)至今已100多年過去了，經(jīng)過學(xué)者們不斷地探索其病因和發(fā)病機(jī)制，已獲悉該病存在自身免疫、遺傳基因、性激素、螺旋體或病毒感染和局部刺激（同形反應(yīng)）等主要病因[4]，遺憾的是關(guān)于發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究仍無突破性進(jìn)展。本文將近年關(guān)于機(jī)制方面的研究作一綜述，為今后深入研究提供思路和參考。

1 自身免疫機(jī)制

1.1 細(xì)胞間基質(zhì)蛋白（extracellular matrix 1，ECM1）

ECM1是一種相對分子質(zhì)量85000的可溶性糖蛋白，分布于表真皮交界處。已發(fā)現(xiàn)基膜帶存在多種蛋白，包括層黏連蛋白（laminin）332和10、Ⅳ型膠原纖維、腓骨蛋白（fibulin），還有多糖類即透明質(zhì)酸、肝素等；蛋白多糖類即基底膜聚糖（perlecan）；磷脂類如磷脂混雜酶1（phospholipid scramblase 1）和蛋白水解酶如金屬基質(zhì)肽酶（matrix metallopeptidase，MM9）。ECM1作為皮膚的骨架與以上蛋白相互交聯(lián)起著粘合劑的作用，以維持皮膚組織的結(jié)構(gòu)完整和性能穩(wěn)固。因此，ECM1曾被視為LS發(fā)病機(jī)制的研究重點。然而，目前認(rèn)為ECM1作為潛在的自身抗原，其抗體僅為疾病發(fā)展進(jìn)程中的一種中間產(chǎn)物，并非引發(fā)疾病的起始病因。一項大樣本橫斷面研究亦顯示[5]，男性LS血清中的抗ECM1循環(huán)抗體水平與健康對照組并無差異?？梢娔行陨称鱈S與VLS的發(fā)病機(jī)制不盡相同。另外，僅憑ECM1一種機(jī)制尚無法建立LS的動物（鼠）模型[6]。以上研究均表明，僅憑ECM1自身抗體一種理論并不能完整詮釋LS的發(fā)病機(jī)制。

1.2 miR-155與自身免疫耐受的缺失

microRNA（miRNA）是一種小分子量的內(nèi)源性RNA，與目標(biāo)mRNA轉(zhuǎn)錄本于3′非翻譯區(qū)結(jié)合后發(fā)揮調(diào)控該基因表達(dá)的作用[7]。miR-155表達(dá)于激活的免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中，可明顯刺激上述免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和轉(zhuǎn)錄因子，從而促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化[8]。Treg細(xì)胞通過合成白細(xì)胞介素（IL）-10和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β，可使產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的CD4+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的增殖水平下調(diào)，以維持機(jī)體的自身免疫耐受狀態(tài)；miR-155過度表達(dá)可能使Treg細(xì)胞數(shù)量改變或細(xì)胞表型發(fā)生變化，導(dǎo)致其抑制功能減弱，機(jī)體免疫耐受缺失，進(jìn)而引發(fā)自身免疫性疾病[8]。

LS皮損中miR-155表達(dá)較正常對照組明顯上升（9.5倍）[8]；CD4+、CD8+和叉形頭轉(zhuǎn)錄因子P亞型（Forkhead box P3，F(xiàn)OXP3+）的Treg細(xì)胞數(shù)量明顯增加[8,9]，而IL-10的表達(dá)水平均較對照組明顯下降[9]。以上結(jié)果表明，在LS中，miR-155的高表達(dá)以削弱Treg細(xì)胞的抑制活性，其作用機(jī)制是通過改變Treg細(xì)胞的表型而非降低Treg細(xì)胞的數(shù)量；另一方面，Treg細(xì)胞的免疫抑制作用又是由IL-10和TGF-β1介導(dǎo)的，IL-10水平下降則Treg細(xì)胞的抑制功能亦會相應(yīng)降低，進(jìn)而導(dǎo)致免疫耐受失控，自身免疫性疾病隨即發(fā)生。綜上所述，LS的自身免疫機(jī)制是在miR-155的調(diào)控下，通過Treg細(xì)胞的抑制功能減弱和CD4+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的免疫耐受喪失而實現(xiàn)的。

2 成纖維細(xì)胞與膠原纖維的異常

2.1 miR-155過表達(dá)與成纖維細(xì)胞異常增生

miR-155除能調(diào)控LS的自身免疫反應(yīng)外，還與LS特征性的組織病理改變——真皮淺層膠原纖維和基質(zhì)均質(zhì)化的形成有一定關(guān)聯(lián)。Ren等[10]的實驗證實在LS中存在高表達(dá)的miR-155及低表達(dá)的叉形頭轉(zhuǎn)錄因子O亞型（Forkhead box O3，F(xiàn)OXO3）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B（cyclin-dependent kinase inhibitor 1B，CDKN1B），后兩者表達(dá)下降可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的異常增生和活性狀態(tài)的持續(xù)，進(jìn)而使膠原纖維合成增加，最終造成真皮淺層均質(zhì)硬化帶的病理現(xiàn)象。

2.2 半乳凝素-7（galectin-7）抑制成纖維細(xì)胞生長和促進(jìn)膠原纖維合成

在p53的調(diào)控下，角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)有一種蛋白galectin-7可改變成纖維細(xì)胞的胞內(nèi)活性。Zhao等[11]認(rèn)為在LS皮損中高表達(dá)的galectin-7可能發(fā)揮雙重效應(yīng)：①抑制成纖維細(xì)胞的生長；②增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原的轉(zhuǎn)錄-兩型膠原在LS損害中均有過表達(dá)。雖然galectin-7僅在LS損害的表皮中有表達(dá)，但角質(zhì)形成細(xì)胞在表皮內(nèi)合成galectin-7后，可能通過旁分泌信號通路使galectin-7到達(dá)真皮成纖維細(xì)胞表面，與其上受體結(jié)合，進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞的生長并促進(jìn)Ⅰ型和Ⅲ型膠原的轉(zhuǎn)錄[11]。另外，動物實驗證實，大鼠心臟移植物中的galectin-7具有提升Th1細(xì)胞比例，降低IL-10水平，即介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答的作用[12]。

2.3 真皮均質(zhì)帶的V型膠原

Godoy等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在VLS真皮均質(zhì)化區(qū)，彈性纖維幾乎消失，而ECM1的表達(dá)水平在VLS均質(zhì)化區(qū)小血管內(nèi)皮細(xì)胞中及表皮上層均有明顯下降；而均質(zhì)帶中的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原的數(shù)量顯著增加，且Ⅴ型膠原的形態(tài)可發(fā)生異常，出現(xiàn)扭曲變形和斷裂成碎片狀，在基膜帶中亦是如此。實際正常情況下，基膜帶和真皮中只有少量Ⅴ型膠原，起著連接基底膜和真皮膠原纖維、細(xì)胞間粘附和細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)的作用。

另外，Godoy等[13]還發(fā)現(xiàn)沉積于真皮均質(zhì)帶的異常Ⅴ型膠原的數(shù)量與小血管內(nèi)皮細(xì)胞中ECM1的表達(dá)水平以及彈性纖維的含量呈負(fù)相關(guān)，從而提示Ⅴ型膠原可能為LS發(fā)病的起始因素之一。

3 氧化應(yīng)激機(jī)制

人體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和衰滅過程正常情況下會形成一種平衡狀態(tài)，即氧化還原反應(yīng)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)（homeostasis），該狀態(tài)是由內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)來實現(xiàn)的。當(dāng)自由基產(chǎn)生過度和（或）內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的中和能力不足，此平衡即被打破，繼而進(jìn)入氧化應(yīng)激狀態(tài)（oxidative stress，OS）。目前公認(rèn)OS是維持和加劇炎癥反應(yīng)的重要元素，也是若干自身免疫炎性疾?。ò↙S）中至關(guān)重要的致病機(jī)制[14]。

Li等[15]證實LS患者血中可檢測出高水平的脂質(zhì)過氧化物——丙二醛和低水平的內(nèi)源性抗氧化物，提示OS的存在；且與對照組相比，LS患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量的下降和CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，即CD4+/CD8+T細(xì)胞比例倒置。另外，在LS病損中同樣出現(xiàn)的OS可造成皮膚黏膜組織的損傷和真皮纖維化[15]。

在LS中由于OS導(dǎo)致的DNA損傷很可能引起載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽（apolipoprotein B mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide，APOBEC）酶（屬于胞嘧啶核苷脫氨基酶家族，參與DNA復(fù)制和修復(fù)過程）突變，從而促使LS演變成鱗狀細(xì)胞癌（SCC）[16]。

既往認(rèn)為OS可引起腫瘤抑制因子p53（由TP53基因編碼）突變，從而導(dǎo)致LS繼發(fā)SCC。進(jìn)一步研究證實抗氧化劑不僅能有效治療LS，還能阻止癌變的發(fā)生[17,18]；另一方面，p53具有啟動LS中OS的作用[19]。因此，OS是LS疾病發(fā)展和繼發(fā)癌變過程中最重要的因素[20]。

3 結(jié)語

LS是一種病因不明、反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚疾病。臨床表現(xiàn)為劇烈瘙癢、病變組織形成硬化瘢痕，終末期部分患者出現(xiàn)不同程度的解剖學(xué)畸變，嚴(yán)重者可引起性交和排尿困難，約5%的LS繼發(fā)SCC。

LS是在遺傳背景下的一種自身免疫性疾病。自身免疫機(jī)制方面：LS常合并多種自身免疫性疾病，尤其是甲狀腺疾病。發(fā)現(xiàn)較早也是研究較多的是患者血清中檢測出的抗ECM1抗體，而ECM是維持真皮結(jié)構(gòu)平衡穩(wěn)固的一種必需的骨架糖蛋白。除了ECM1，各種免疫源性和基因源性的蛋白或分子或者參與了免疫學(xué)機(jī)制，或者調(diào)控了真皮成纖維細(xì)胞的活性和膠原纖維的內(nèi)環(huán)境。其中miR-155、galectin-7、p53、Ⅰ/Ⅲ/Ⅴ型膠原及抗ECM1抗體在LS皮損中與對照組相比均表達(dá)上調(diào)；而FOXO3、CDKN1B、IL-10和小血管內(nèi)皮細(xì)胞中的ECM1均表達(dá)下降。另一方面，Treg細(xì)胞免疫抑制活性降低導(dǎo)致自身免疫耐受機(jī)能缺失也是LS發(fā)病的重要因素[21]。

本文通過回顧近年的研究成果從不同角度闡述了LS的致病環(huán)節(jié)，雖仍不能系統(tǒng)條理地詮釋LS的發(fā)病機(jī)制，但上述與LS相關(guān)的各種蛋白和分子也許會成為今后該病藥物治療的靶點。