張雷雷 毛艷 楊琳

偏頭痛男女發(fā)病比例約為1∶3，給很多家庭和政府帶來(lái)負(fù)面影響[1]。根據(jù)2018年全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)研究，<50歲人群致殘的最主要原因是偏頭痛[2]。國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)將偏頭痛定義為持續(xù)4 h～3 d的頭痛，同時(shí)伴有：?jiǎn)蝹?cè)局限性、搏動(dòng)性、中重度疼痛強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)性加重[3]。偏頭痛患者一個(gè)月中遭受著2周以上慢性頭痛的折磨，偏頭痛幾乎總是在頭痛開(kāi)始前幾個(gè)小時(shí)出現(xiàn)先兆期，最常見(jiàn)的癥狀是疲勞、胃腸道問(wèn)題和情緒變化，這些癥狀可以持續(xù)整個(gè)偏頭痛發(fā)作[4]。頭痛通常伴隨著一個(gè)恢復(fù)期或后遺癥期，其特征是疲勞和持續(xù)的感覺(jué)障礙?？傊?，偏頭痛患者通常在頭痛之前、期間和之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)喪失能力。偏頭痛在人群中高發(fā)病率是該病的特點(diǎn)之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，男性和女性在偏頭痛中所占百分比分別為18%和43%[5]。讓人們出乎意料的是，WHO將嚴(yán)重偏頭痛納入最高殘疾人群，另外它也包括四肢癱瘓、癡呆和活動(dòng)性精神病?？梢?jiàn)，偏頭痛對(duì)我們?nèi)祟惿鐣?huì)發(fā)展所產(chǎn)生的影響。本文探討當(dāng)前偏頭痛與降鈣素原基因相關(guān)肽(CGRP)關(guān)系的證據(jù)，以及相關(guān)藥物的治療作用。

1 CGRP與偏頭痛

CGRP參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)、調(diào)節(jié)傷害性輸入、介導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥。人和嚙齒動(dòng)物中有兩種形式的CGRP受體，α-CGRP主要存在于心血管系統(tǒng)，β-CGRP受體主要存在于胃腸道。其中α-CGRP受體主要參與傷害性傳遞和偏頭痛的病理生理過(guò)程[6]，CGRP與其受體結(jié)合參與偏頭痛的發(fā)生?，F(xiàn)有理論認(rèn)為偏頭痛發(fā)作主要是與先兆癥狀和下丘腦激活密不可分，當(dāng)下丘腦激活后，隨之三叉神經(jīng)尾核(TNC)被激活，這導(dǎo)致三叉神經(jīng)節(jié)(TG)的激活(很可能是單側(cè)的)，以及降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的釋放。當(dāng)CGRP與受體結(jié)合時(shí)，突觸后神經(jīng)元放電增加，導(dǎo)致疼痛加劇并被發(fā)送到大腦[7]。在腦膜中，CGRP可能通過(guò)觸發(fā)肥大細(xì)胞釋放神經(jīng)元致敏劑而導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥，進(jìn)而引起硬腦膜血管舒張?jiān)黾印ＤX膜神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)可能觸發(fā)一個(gè)反饋回路，最終使傷害感受器的外周致敏。CGRP激活A(yù)δ纖維上的降鈣素受體樣受體/受體活性修飾蛋白(CLR/RAMP1，CGRP受體)。CGRP受體激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)。cAMP的增加導(dǎo)致超興奮性和超極化激活的環(huán)核苷酸門控(HCN)通道的激活。同時(shí)增加了Aδ纖維產(chǎn)生動(dòng)作電位的開(kāi)放概率，Aδ纖維返回TNC并被進(jìn)一步感覺(jué)為疼痛。更重要的是，δ-纖維的敏化可能導(dǎo)致正常的刺激，如觸摸被感覺(jué)為疼痛[7]。即偏頭痛的發(fā)生和CGRP與α-CGRP受體結(jié)合導(dǎo)致硬腦膜血管舒張?jiān)黾又率固弁葱盘?hào)加劇有關(guān)。

1.1 CGRP與偏頭痛的臨床關(guān)聯(lián)證據(jù) 臨床研究對(duì)CGRP與偏頭痛的關(guān)系進(jìn)行了佐證，一部分患者中CGRP是誘發(fā)偏頭痛的必要和充分條件。20世紀(jì)90年代的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)CGRP含量在偏頭痛發(fā)作期患者血液中明顯高于正常人[8]。之后應(yīng)用一氧化氮誘發(fā)的偏頭痛發(fā)作時(shí)，CGRP在血清、唾液含量升高，同時(shí)應(yīng)用三聯(lián)胺，不僅降低了CGRP水平，還緩解了偏頭痛疼痛程度[9,10]。另外慢性偏頭痛患者也會(huì)出現(xiàn)血液和腦脊液中CGRP水平的升高[11,12]。有關(guān)報(bào)道顯示當(dāng)CGRP注射到偏頭痛患者中時(shí)，大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)延遲性偏頭痛樣頭痛，沒(méi)有偏頭痛的患者也會(huì)出現(xiàn)輕度頭痛，應(yīng)用舒馬曲坦治療偏頭痛后CGRP水平正?；痆13]。一項(xiàng)對(duì)雄性和雌性大鼠中的實(shí)驗(yàn)顯示CGRP在偏頭痛中的作用包括眶周機(jī)械性痛覺(jué)異常、光敏感和焦慮樣行為，同時(shí)顯示雌性大鼠更容易受到CGRP的影響[14]，這與偏頭痛發(fā)生率在男女性別差異上相呼應(yīng)。

1.2 偏頭痛與CGRP相關(guān)藥物的研究

1.2.1 CGRP受體拮抗劑:明確偏頭痛與CGRP的關(guān)系后，一些生物制藥公司著手于治療性CGRP受體拮抗劑的研發(fā)。關(guān)于CGRP對(duì)偏頭痛的治療主要是間接的抑制或減少CGRP在神經(jīng)元中的釋放以緩解疼痛。一項(xiàng)關(guān)于鼻內(nèi)西維酰胺治療急性偏頭痛的雙盲研究，予以20 μg或者150 μg，4 h后兩種劑量治療的患者，72.7%的疼痛嚴(yán)重程度減輕，33.0%的患者無(wú)疼痛，但是該藥物有著嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如流淚和鼻黏膜的灼傷，未能廣泛應(yīng)用于臨床[15]。2004年，在一項(xiàng)國(guó)際性、多中心、隨機(jī)、雙盲分配的關(guān)于BIBN4096BS臨床試驗(yàn)中，在劑量為2.5 mg，緩解率為66%，顯著高于對(duì)照組，同時(shí)2 h無(wú)疼痛發(fā)生，緩解頭痛復(fù)發(fā)，改善自主神經(jīng)癥狀，其常見(jiàn)不良反應(yīng)是感覺(jué)異常，比起其治療作用，能為患者所接受[16]。當(dāng)我們面對(duì)偏頭痛患者急性發(fā)作時(shí)，CGRP拮抗劑是一種有效治療手段，該受體拮抗劑開(kāi)辟了偏頭痛治療的新道路。

另一項(xiàng)研究新的CGRP受體拮抗劑MK-0974的出現(xiàn)，予以不同劑量口服治療偏頭痛，其2 h后疼痛緩解率為300 mg 68.1%，而安慰劑為46.3%，其中600 mg 也顯示出明顯的治療作用，并且有著口服的明顯優(yōu)勢(shì)，且隨著劑量增加，其不良反應(yīng)并未隨著提升，對(duì)偏頭痛治療有效且普遍耐受[17]。隨后對(duì)MK-0974(telcagepant)的耐受性與佐米曲坦相比較，結(jié)果顯示：MK-0974 300 mg在緩解頭痛方面優(yōu)于安慰劑，MK-0974 300 mg和5 mg佐米曲普坦療效等同，同時(shí)其還能降低恐懼感、畏光、惡心，不良反應(yīng)與安慰劑類似[18]。隨后在該藥物的Ⅲ期臨床研究中顯示：telcagepant 300 mg可有效緩解2 h疼痛和其他偏頭痛癥狀，并提供長(zhǎng)達(dá)24 h的持續(xù)疼痛自由度[19]。于2014年后期對(duì)telcagepant對(duì)偏頭痛預(yù)防是否有效的一項(xiàng)試驗(yàn)，其中多名患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高≥3倍正常上限，由于肝毒性該試驗(yàn)被終止[20]。

因此更加安全的藥物亟待出現(xiàn)，另一種CGRP受體拮抗劑BI 44 370 TA的Ⅱ期研究結(jié)果顯示(400 mg 口服)和依曲普坦40 mg療效相近，且二者的不良事件發(fā)生率均較低，而且BI 44370 TA在治療急性偏頭痛時(shí)具有劑量依賴性[21]。接著CGRP受體拮抗劑MK-3207也被應(yīng)用臨床試驗(yàn)，劑量為200 mg時(shí)2 h疼痛自由度顯然優(yōu)于安慰劑，也具備著CGRP類藥物普遍的臨床耐受性[22]。層出不窮的CGRP受體拮抗劑的出現(xiàn)，以及二期試驗(yàn)的成功，證實(shí)CGRP與偏頭痛的發(fā)生存在明確的相關(guān)性。一種有效的、選擇性的、競(jìng)爭(zhēng)性的CGRP受體拮抗劑BMS-927711問(wèn)世，它有著明顯的療效，并且沒(méi)有血管收縮作用，3個(gè)組別試驗(yàn)劑量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯優(yōu)于安慰劑，無(wú)與治療相關(guān)的不良事件，無(wú)死亡，無(wú)與AE相關(guān)的停藥，它的安全性無(wú)可置疑[23]。偏頭痛治療應(yīng)用CGRP受體拮抗劑的過(guò)程中，已經(jīng)明確證明其是偏頭痛的有效治療靶點(diǎn)，其療效、安全性在其他藥物面前有著明顯的優(yōu)勢(shì)，并對(duì)單克隆抗體的開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。

1.2.2 單克隆抗體:單克隆抗體是G.J.F克勒和C.米爾斯坦發(fā)明的。而LBR-101是首個(gè)與降鈣素原相關(guān)肽相結(jié)合的完全人源化單克隆抗體，其第一階段試驗(yàn)試觀察受試者對(duì)其安全性和耐受性，兩次給藥(第1天，第14天)，LBR-101單次靜脈注射劑量從0.2～2 000 mg，多次注射劑量300 mg，其安全性和耐受性良好，同時(shí)未能測(cè)試出其最大耐受劑量，雖有報(bào)道的嚴(yán)重不良反應(yīng)“胸主動(dòng)脈瘤”，似乎與該受試者隱瞞患有Ehlers-Danlos綜合征有關(guān)[24]。在對(duì)TEV-48125預(yù)防性治療慢性偏頭痛的2b期試驗(yàn)，表明每28天皮下注射一次225 mg TEV-48125是安全的和有效的，其明確了注射周期，應(yīng)當(dāng)對(duì)TEV-48125進(jìn)一步開(kāi)發(fā)[25]。AMG 334預(yù)防發(fā)作期偏頭痛2期試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)是每月偏頭痛的變化從基線到12周雙盲治療階段的最后4周的天數(shù)，使用AMG 334 70 mg時(shí)，臨床治療效果顯著優(yōu)于安慰劑，70 mg時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是鼻咽炎，疲勞和頭痛，首次明確了AMG 334可能是預(yù)防偏頭痛的潛在療法[26]。但需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解AMG 334的長(zhǎng)期療效和安全性，以及該研究在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中的適用性。預(yù)防發(fā)作性偏頭痛的潛在療法應(yīng)用70 mg AMG 334可能是一種選擇。

隨著研究推進(jìn)，一項(xiàng)關(guān)于單克隆抗體Fremanezumab (即 TEV-48125)對(duì)慢性偏頭痛預(yù)防性治療為期12周試驗(yàn)中，其頭痛發(fā)生率低于安慰劑，與其他預(yù)防性治療不同，包括半衰期支持較長(zhǎng)的作用時(shí)間和較長(zhǎng)的劑量間隔，其每月或者每季度皮下注射一次對(duì)預(yù)防慢性偏頭痛有效，F(xiàn)remanezumab不在肝臟中代謝，通過(guò)分解成較小的肽或氨基酸而消除，不良反應(yīng)見(jiàn)于注射部位[27]。當(dāng)面對(duì)那些對(duì)于未滿足需求且治療選擇很少的難治性偏頭痛患者，皮下注射140 mg Erenumab可能是一種選擇[28]。隨著對(duì)Fremanezumab的繼續(xù)開(kāi)發(fā)，遇到以前對(duì)多達(dá)四類偏頭痛預(yù)防藥物沒(méi)有反應(yīng)的難治性偏頭痛患者中有效且耐受良好，又多了一種選擇[29]。應(yīng)用單克隆抗體治療偏頭痛，從確定的周期內(nèi)注射，到是潛在的預(yù)防治療手段，再到對(duì)慢性難治性偏頭痛的治療，其對(duì)偏頭痛的治療作用毋庸置疑，也驗(yàn)證了CGRP在偏頭痛病理生理的重要作用。并且其安全性普遍與安慰劑相似，不良反應(yīng)多位于注射部位，多是輕癥，很少有嚴(yán)重不良反應(yīng)，有著充分應(yīng)用于偏頭痛患者的臨床價(jià)值。

2 五羥色胺(5-HT)與偏頭痛

5-HT最初參與偏頭痛是源于20世紀(jì)70年代的一個(gè)假設(shè)，其與偏頭痛發(fā)作相關(guān)的5-羥基吲哚乙酸(5-HT的代謝物)增加有開(kāi)創(chuàng)性的觀察。5-HT強(qiáng)大的血管收縮作用，對(duì)由于血管舒張引起的偏頭痛，這無(wú)疑是矛與盾的較量。在對(duì)偏頭痛與5-HT4受體關(guān)系的研究中，比較15例偏頭痛患者和16例對(duì)照組，結(jié)果顯示偏頭痛患者的皮質(zhì)5-HT4受體結(jié)合率顯著低于對(duì)照組，由于5-HT4受體結(jié)合的藥理學(xué)研究表明與大腦5-HT水平呈負(fù)相關(guān)，偏頭痛患者5-HT4受體結(jié)合降低提示大腦5-HT水平升高，并且該項(xiàng)研究支持5-HT能系統(tǒng)參與偏頭痛的病理生理過(guò)程，但與目前認(rèn)為偏頭痛是大腦5-HT水平低的綜合征的假設(shè)相反。高腦5-HT水平可能代表偏頭痛大腦的特征，也可能是偏頭痛發(fā)作的結(jié)果[30]。

也有學(xué)者通過(guò)微生物群-腦腸軸的關(guān)系解釋5-HT與偏頭痛的關(guān)系，共生微生物可能通過(guò)其代謝物腸道大分子作用于偏頭痛疾病靶點(diǎn)。在對(duì)飲食中色氨酸攝入量與偏頭痛的關(guān)系研究表明，每天攝入0.84～1.06 g色氨酸的受試者患偏頭痛的幾率比每天攝入0.56 g色氨酸的受試者降低了約54%～60%[31]，這可能與色氨酸作為5-HT前體有關(guān)。因?yàn)?-HT的產(chǎn)生離不開(kāi)色氨酸在腸道中的代謝，所以大腦中的5-HT的含量取決于體內(nèi)色氨酸的多少。腸道微生物群對(duì)體內(nèi)5-HT的影響可能通過(guò)細(xì)菌對(duì)相關(guān)酶和色氨酸的合成有關(guān)[32]。在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)8～10周對(duì)慢性偏頭痛和發(fā)作性偏頭痛的患者每天服用14種益生菌混合物的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，盡管選定的炎癥生物標(biāo)記物的血清水平?jīng)]有顯著變化，但補(bǔ)充益生菌顯著改善了偏頭痛患者頭痛的頻率和嚴(yán)重程度[33]。也有相關(guān)研究顯示補(bǔ)充含有7種細(xì)菌的益生菌混合物可以減少大約1/4的偏頭痛發(fā)作頻率，還可以降低偏頭痛相關(guān)的殘疾[34]。研究者通過(guò)微生物對(duì)色氨酸的代謝在腦腸軸-偏頭痛的變化中解釋5-HT對(duì)偏頭痛的影響，雖然有文獻(xiàn)報(bào)道支持，但是缺乏直間證據(jù)，需要加大對(duì)其研究。5-HT與偏頭痛的關(guān)系可能和垂體性腺軸的調(diào)節(jié)有關(guān)[35]。無(wú)先兆月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛，與激素變化密切相關(guān)，尤其是月經(jīng)周期中雌激素的停用激素預(yù)防在這些實(shí)體中的有效性得到確認(rèn)。

2.1 偏頭痛與5-HT相關(guān)藥物研究 在對(duì)偏頭痛與舒馬曲坦疾病與藥物作用靶點(diǎn)的數(shù)據(jù)挖掘中發(fā)現(xiàn)，舒馬曲坦主要通過(guò)HTR1B、HTR1D、HTR1A、HTR1F等受體參與偏頭痛急性期的治療作用，其中最顯著的為HTR1B/HTR1D。眾所周知，舒馬曲坦(5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑)直到現(xiàn)在，一直是治療偏頭痛的唯一“偏頭痛特異性”藥物。舒馬曲坦也是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于偏頭痛急性發(fā)作治療的藥物[36]。接下來(lái)對(duì)舒馬曲坦與5-HT1B受體的研究中，Deen等[37]發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期間服用臨床相關(guān)劑量的舒馬曲坦與5-HT1B受體結(jié)合的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著減少相關(guān)，對(duì)應(yīng)于中心5-HT1B受體的占用率為16.0%。這些數(shù)據(jù)表明，舒馬曲坦穿過(guò)血腦屏障，與中樞5-HT1B受體結(jié)合，但不能排除大腦5-HT持續(xù)釋放對(duì)低結(jié)合的貢獻(xiàn)，偏頭痛發(fā)作相關(guān)的結(jié)合減少可能表明偏頭痛發(fā)作與內(nèi)源性5-HT的增加相關(guān)。此外，研究證明偏頭痛發(fā)作時(shí)大腦5-HT水平升高，這也提示偏頭痛發(fā)作可能部分是由內(nèi)源性腦5-HT升高引起的[37]。不同濃度的5-HT 1B/1D受體可能對(duì)血管的調(diào)節(jié)作用截然相反。過(guò)去的一項(xiàng)研究表明，5-HT 1B/1D受體的激活可擴(kuò)張小動(dòng)脈(<200 μm)并收縮大動(dòng)脈(>200 μm)。舒馬曲普坦在低濃度下顯著和系統(tǒng)地?cái)U(kuò)張牛的小動(dòng)脈，而在高濃度下，促進(jìn)血管收縮。有趣的是，低濃度舒馬曲坦通過(guò)激活5-HT 1B/1D受體提高皮瓣成活率,這種作用是通過(guò)一氧化氮合酶途徑介導(dǎo)的，這可能是舒馬曲坦低濃度對(duì)小動(dòng)脈調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生的[38]。

對(duì)一種缺乏血管收縮作用的新藥的研究導(dǎo)致了利米地坦的發(fā)展，這是一種高選擇性的5-HT1F受體激動(dòng)劑，與其他5-HT受體亞型的相互作用最小。利米地坦被認(rèn)為是第一個(gè)新藥物類別，神經(jīng)作用抗偏頭痛劑(NAAMA)的成員。與安慰劑相比，Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)顯示出優(yōu)越性，并且沒(méi)有典型的曲普坦相關(guān)不良事件(AEs)。大多數(shù)AEs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，這取決于血腦屏障的高滲透性和輕到中度的嚴(yán)重程度[39]。與血管收縮劑5-HT1B受體相比，利米地坦對(duì)5-HT1F受體有更高的親和力。這一點(diǎn)在迄今為止進(jìn)行的臨床前研究中得到了證實(shí)，在臨床試驗(yàn)中，健康個(gè)體和患者沒(méi)有報(bào)告由于使用血漿抑制素(利米地坦)治療而引起的心臟事件，盡管需要在更大的隊(duì)列中得到證實(shí)。血漿抑制素穿過(guò)血腦屏障，可能在三叉神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的5-HT1受體上起中樞和外周作用。它是一種耐受性良好的化合物，不會(huì)引起重大不良反應(yīng)[40]。這對(duì)兼有心血管疾病的偏頭痛患者是一個(gè)有利的選擇。

對(duì)利米地坦的臨床研究報(bào)道具體如下：Ferrari等[41]在對(duì)利米地坦治療偏頭痛臨床隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)靜脈注射20 mg或更高劑量的利米地坦對(duì)偏頭痛的急性治療有效，該療效是通過(guò)非血管，主要是神經(jīng)機(jī)制介導(dǎo)的。利米地坦是一種新型、高選擇性、強(qiáng)的5-HT1F受體激動(dòng)劑，缺乏血管收縮活性的藥物。并且利米地坦通常耐受性良好，不良反應(yīng)報(bào)告一般都很輕微。僅有頭暈、感覺(jué)異常和沉重的感覺(jué)(通常是四肢)是更常見(jiàn)的。隨后在一項(xiàng)對(duì)利米地坦有效性和安全性的2期臨床試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)是2 h頭痛緩解的劑量反應(yīng)，305名患者接受利米地坦治療(50 mg,n=79，100 mgn=81，200 mgn=69，400 mgn=68納入初步分析)。2 h頭痛反應(yīng)率與血漿抑制素劑量呈線性關(guān)系(P<0.0001)。與安慰劑組相比，每種利米地坦治療劑量均可顯著改善2 h的頭痛反應(yīng)(P<0.05)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，包括頭暈、疲勞、眩暈、感覺(jué)異常和嗜睡。表明口服利米地坦治療偏頭痛安全有效[42]。緊接著在3期臨床試驗(yàn)中，主要目的是評(píng)估利米地坦與安慰劑相比，每一劑量的利米地坦在給藥后2 h內(nèi)患者頭痛無(wú)疼痛和最煩人癥狀無(wú)的比例，結(jié)果顯示，2 h時(shí)，利米地坦與疼痛緩解顯著相關(guān)(P<0.05)。大多數(shù)不良反應(yīng)還是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，和2期研究類似。在給藥后2 h，在所有受試的口服劑量下，利米地坦對(duì)偏頭痛的急性治療有效。療效和安全性與前3期研究[43]一致。在對(duì)利米地坦與其他預(yù)防偏頭痛共同使用時(shí)，觀察其療效和安全性，結(jié)果顯示：在使用預(yù)防藥物的患者中，與安慰劑組相比，所有的利米地坦劑量在2 h內(nèi)使更多的患者無(wú)痛(P<0.05)。使用或不使用偏頭痛預(yù)防藥的患者的主要療效結(jié)果(2 h無(wú)疼痛)、主要次要療效(2 h無(wú)最煩人癥狀)和所有其他療效結(jié)果沒(méi)有顯著差異(所有相互作用P≥0.1)。使用和不使用預(yù)防性藥物的患者的不良事件發(fā)生率相似。意味著在同時(shí)使用偏頭痛預(yù)防藥物的患者中，利米地坦比安慰劑更有效地治療偏頭痛。對(duì)于使用和不使用預(yù)防性藥物的患者，利米地坦的療效和安全措施相似[44]，進(jìn)一步驗(yàn)證了利米地坦的安全性。Loo等[45]用第二劑量評(píng)估利米地坦治療偏頭痛的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)第二次服用利米地坦對(duì)頭痛復(fù)發(fā)有一定療效。第二劑量的利米地坦對(duì)搶救治療沒(méi)有明顯的益處。無(wú)論第二次給藥是利米地坦還是安慰劑，不良事件的發(fā)生率是相似的[45]。為了評(píng)估利米地坦對(duì)偏頭痛治療1年的安全性和有效性，這項(xiàng)長(zhǎng)期研究的中期結(jié)果顯示，間歇性血漿抑制素(100 mg和200 mg)對(duì)偏頭痛的急性治療在1年內(nèi)具有良好的耐受性和有效性，EAEs的發(fā)生率隨頭痛次數(shù)的增加而降低。未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也未觀察到可能由血管收縮引起的心血管TEAEs。對(duì)于兩種利米地坦劑量，在研究期間和治療后的發(fā)作期間，療效測(cè)量通常是一致的[46]。Ashina等[47]對(duì)利米地坦2項(xiàng)3期試驗(yàn)的綜合結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，用利米地坦治療偏頭痛發(fā)作的患者的療效更早。一些有效的措施，如疼痛緩解，在100或200 mg利米地坦治療后30 min的第一次評(píng)估中就顯示出了改善[47]。上述試驗(yàn)為利米地坦臨床應(yīng)用提供了證據(jù)。利米地坦是一種5-HT1F受體激動(dòng)劑，2019年10月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了50 mg和100 mg的利米地坦片，用于成人偏頭痛伴或不伴先兆的急性治療[48]。

3 ET-1與偏頭痛

ET-1是一種21-氨基酸肽，由血管內(nèi)皮細(xì)胞和身體許多其他細(xì)胞產(chǎn)生[49]。它以旁分泌的方式作用于血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)，通過(guò)VSMC-ET亞型a受體(ETAR)和ET亞型B受體(ETBR)介導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)大的血管收縮作用。另有研究證實(shí)ETR-A 在平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，ETR-B在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá),此外，表明血管CNP/GC-B的存在人血管壁中，與ET-1/ETR-A和ETR-B系統(tǒng)以及局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)在人血管中的協(xié)同作用[50]。它還通過(guò)ETBR在內(nèi)皮細(xì)胞上以自分泌方式作用，誘導(dǎo)一氧化氮(NO)和前列環(huán)素的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致血管舒張。有學(xué)者認(rèn)為偏頭痛先兆是由ET-1觸發(fā)的。這一假設(shè)是基于偏頭痛發(fā)作早期血漿ET-1水平升高的報(bào)告，以及ET-1作用于皮質(zhì)表面可能導(dǎo)致皮質(zhì)擴(kuò)散去極化，這是偏頭痛先兆的潛在電生理現(xiàn)象[51]。有趣的是，在關(guān)于ET-1誘導(dǎo)偏頭痛先兆的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在10 nm～1 mm濃度范圍內(nèi)，內(nèi)皮素-1調(diào)節(jié)CSD的增殖速率、穩(wěn)態(tài)(直流)電位和細(xì)胞外K+濃度的變化，同時(shí)顯示ET-1通過(guò)血管擴(kuò)張劑(NO-供體)誘導(dǎo)CSD的發(fā)生，研究認(rèn)為ET-1可能是內(nèi)皮刺激和偏頭痛先兆之間神秘聯(lián)系的候選者[52]。在對(duì)傳統(tǒng)中藥川芎香附(CRCR)在偏頭痛作用機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，CRCR對(duì)偏頭痛有顯著的治療作用，其機(jī)制是可能增腦血量，調(diào)節(jié)體內(nèi)ET-1、5-HT等的釋放所產(chǎn)生的[53]。也側(cè)面證實(shí)ET-1可能參與了偏頭痛的發(fā)生。ET-1在偏頭痛發(fā)作誘導(dǎo)中起主要作用，偏頭痛患者無(wú)論有無(wú)先兆，血漿ET-1水平均升高，以發(fā)作期急性期升高最為顯著。ET-1與偏頭痛的遺傳關(guān)系已有報(bào)道，尤其是EDNRA基因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ET-1可能通過(guò)ETA受體介導(dǎo)的機(jī)制誘導(dǎo)CSD，可能是血管收縮性缺血。理論上，ET-1可能觸發(fā)CSD易感患者的先兆期。此外，ET-1可能上調(diào)已知的偏頭痛誘導(dǎo)內(nèi)源性物質(zhì)的水平，因此可能參與偏頭痛的頭痛階段[54]。與之相反的是，Hougaard等[55]通過(guò)靜脈注射ET-1研究，14名患者接受了靜脈注射ET-1，結(jié)果顯示在輸注后24 h內(nèi)，沒(méi)有患者出現(xiàn)偏頭痛先兆癥狀或偏頭痛。表明ET-1不太可能通過(guò)血管刺激引起偏頭痛先兆或者通過(guò)頸動(dòng)脈穿刺等血管刺激和血管病理?xiàng)l件誘發(fā)偏頭痛先兆不太可能由ET-1介導(dǎo)[55]。這或許也可能和注射部位遠(yuǎn)離中樞系統(tǒng)和血腦屏障有關(guān)對(duì)偏頭痛基因靶點(diǎn)研究中，也應(yīng)證了ET-1與偏頭痛關(guān)系。在對(duì)法國(guó)老年偏頭痛人群中對(duì)ETA型受體基因多態(tài)性和偏頭痛關(guān)系的調(diào)查中，在超過(guò)90%的樣本中檢測(cè)到了ET-1、ETA型(ETA)和B型受體基因的5個(gè)多態(tài)性，但ETA(2231a/G)多態(tài)性是唯一與偏頭痛顯著相關(guān)，其中G等位基因拷貝數(shù)的增加，偏頭痛患病率呈下降趨勢(shì)，在有嚴(yán)重頭痛家族史的受試者比沒(méi)有嚴(yán)重頭痛家族史的受試者中更明顯[56]。同樣的是，在一項(xiàng)針對(duì)ETA型受體等位基因(EDNRA-231A)與偏頭痛meta分析研究中，用95%置信區(qū)間(CIs)的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)評(píng)估關(guān)聯(lián)性，用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型確定遺傳關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度，結(jié)果顯示偏頭痛患者與AA基因型對(duì)照組與AG+GG基因型對(duì)照組相比有顯著性差異，表明EDNRA-231G>a多態(tài)性與偏頭痛呈正相關(guān)，ETA型受體可能是偏頭痛神經(jīng)血管擴(kuò)張劑的調(diào)節(jié)因子[57]。有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)偏頭痛、頸動(dòng)脈剝離、纖維肌發(fā)育不良和高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病與ET-1基因(EDN1)表達(dá)的遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)因子有關(guān)，在適當(dāng)?shù)难艽采线x擇性調(diào)節(jié)ET-1的功能可能被證明在治療疾病中是有用的，如冠心病、偏頭痛、頸動(dòng)脈夾層、纖維肌發(fā)育不良和高血壓[58]。ET-1在偏頭痛病理生理的作用是明確的，需進(jìn)一步研究它在偏頭痛中的作用機(jī)制，開(kāi)發(fā)出相關(guān)抗偏頭痛藥物，解決臨床問(wèn)題。

CGRP在將來(lái)有可能首先成為對(duì)偏頭痛診斷的重要生物標(biāo)志物。CGRP拮抗劑對(duì)偏頭痛患者就是一種新的選擇，特別是在臨床有效性、長(zhǎng)效性、安全性、耐受性已經(jīng)得到證實(shí)，臨床不良反應(yīng)多與安慰劑相似，且在國(guó)外已被應(yīng)用于臨床。CGRP單克隆抗體對(duì)慢性、難治性偏頭痛治療作用也得到臨床證實(shí)。對(duì)5-HT1B/1D受體的開(kāi)發(fā)，使得第一種特異性治療急性偏頭痛曲普坦類藥物的誕生。由于曲普坦類藥物強(qiáng)烈的縮血管機(jī)制，導(dǎo)致其不能被應(yīng)用于心血管疾病兼偏頭痛的患者中。但從對(duì)HTR1F的開(kāi)發(fā)，到50/100 mg規(guī)格的利米地坦通過(guò)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，為偏頭痛患者又提供了選擇。最后通過(guò)病理生理和基因兩方面對(duì)ET-1在偏頭痛的作用進(jìn)行了總結(jié)。然而CGRP、5-HT、ET-1只與一部分的偏頭痛有關(guān)。同時(shí)三者對(duì)本病具體作用機(jī)制尚未完全清楚。此外偏頭痛通常與精神類疾病共同發(fā)生，也應(yīng)值得關(guān)注。