金亞楠，張桂香

(1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北 承德 067000)

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometiosis，EMT) 就是子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在了子宮體以外的部位，簡稱內(nèi)異癥[1]。其中最為常見的就是子宮內(nèi)膜異位到了盆腔臟器和壁腹膜，導(dǎo)致的最為典型的癥狀就是繼發(fā)性痛經(jīng)，進(jìn)行性加重。隨著我們對內(nèi)異癥的認(rèn)識(shí)不斷的深入，我們越來越認(rèn)識(shí)到內(nèi)異癥不是一個(gè)“一刀切”的疾病，盡管它是一種良性疾病，但是卻有著惡性腫瘤的特征，包括浸潤性生長及復(fù)發(fā)性，作為一種“良性癌”需長期管理的理念已深入人心[2]。因此我們越來越認(rèn)識(shí)到針對不同人群制定不同治療方案的重要性，將這種疾病視為一種慢性可管理疾病來進(jìn)行診療。2013 年，世界子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)會(huì)指出，內(nèi)異癥的治療重點(diǎn)在于緩解癥狀，改善生活，需要長期治療[3]。隨著對子宮內(nèi)膜異位癥認(rèn)識(shí)的增加，診治方法及后續(xù)的管理也在不停的進(jìn)步。

1 內(nèi)異癥的傳統(tǒng)治療方式

1.1 藥物治療

即利用藥物來對抗或是抑制卵巢的內(nèi)分泌功能。

1.1.1 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)

研究表明，內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜包括異位內(nèi)膜與在位內(nèi)膜中COX-2 的含量與正常婦女相比均明顯升高[4]。NSAIDS可通過抑制環(huán)氧化酶(COX)減少前列腺素的合成從而減輕痛經(jīng)癥狀。但由于抑制了COX-1，可導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)及腎損傷等。近年來研究出的新型環(huán)氧化酶抑制劑可選擇性抑制COX-2 以減少不良反應(yīng)。同時(shí)也有動(dòng)物研究證實(shí)，COX-2 阻斷劑不僅可以減輕內(nèi)異癥所帶來的痛經(jīng)癥狀，還可以延緩疾病的進(jìn)展。但由于其價(jià)格昂貴，目前臨床應(yīng)用有限。

1.1.2 口服避孕藥

通過口服適量劑量避孕藥影響體內(nèi)激素水平，負(fù)反饋抑制相應(yīng)激素的釋放，使在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜萎縮。有指南建議：復(fù)方激素類避孕藥及低劑量孕激素類避孕藥為青少年內(nèi)異癥相關(guān)疼痛的一線用藥[5]。同時(shí)內(nèi)異癥術(shù)后規(guī)律服用避孕藥可使痛經(jīng)的復(fù)發(fā)率降低40%-69%[6]。

1.1.3 孕激素

是治療內(nèi)異癥的經(jīng)典藥物，主要通過拮抗雄激素，對子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖的降調(diào)節(jié)及促進(jìn)細(xì)胞凋亡[7]。以前常用的包括醋酸甲羥孕酮、炔諾酮等。現(xiàn)有一新型口服藥物地諾孕素，調(diào)查顯示持續(xù)應(yīng)用此藥6 個(gè)月后內(nèi)異癥患者的盆腔疼痛指數(shù)較術(shù)前下降70%，且長期隨訪證實(shí)這些患者的疼痛復(fù)發(fā)率很低[8]。但有研究指出地諾孕素對于痛經(jīng)的緩解與安慰劑療效無明顯差別同時(shí)不良反應(yīng)明顯。

1.1.4 孕激素受體拮抗劑

最常用的即為米非司酮。自90 年代中后期即開始應(yīng)用，發(fā)展前景良好。米非司酮與孕酮受體親和力高，與孕酮競爭結(jié)合受體，使孕激素受到拮抗導(dǎo)致月經(jīng)改變。但并不會(huì)影響雌激素表達(dá)，因此不會(huì)出現(xiàn)低雌激素或是骨質(zhì)疏松等[9]。但對于藥物的最適劑量以及遠(yuǎn)期的不良后果有待于進(jìn)一步研究，且停藥后易復(fù)發(fā)[10]。

1.1.5 睪酮類衍生物

臨床中常用的有孕三烯酮、達(dá)那唑等。孕三烯酮通過拮抗雌孕激素抑制子宮內(nèi)膜脫落來達(dá)到治療的目的。達(dá)那唑與其作用相似，可以通過抑制卵巢內(nèi)分泌功能使子宮內(nèi)膜萎縮，以達(dá)到治療的目的，但不良反應(yīng)較重。二者均有雄激素類藥物的不良反應(yīng)[11]。

1.1.6 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)

通過與GnRH 受體結(jié)合，促進(jìn)LH 和FSH 的釋放，負(fù)反饋抑制垂體分泌促性腺激素的功能，從而抑制卵巢分泌性激素。是目前臨床中治療內(nèi)異癥最為有效的藥物[12]，可用于輕度且有保守治療要求的患者，也可術(shù)后應(yīng)用以降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)還可以提升妊娠率[13]。但由于其抑制卵巢激素的分泌，長期應(yīng)用會(huì)因體內(nèi)低雌激素而出現(xiàn)陰道干燥、潮熱、失眠、骨質(zhì)疏松等低雌激素癥狀。目前認(rèn)為，用藥期間當(dāng)雌二醇＜73pmol/L 時(shí)，應(yīng)予以“反向添加”治療(addback therapy)[14]以延長用藥時(shí)間，減輕不良反應(yīng)。

1.1.7 左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(LNG-IUS)

大量臨床研究證明，左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)可顯著緩解內(nèi)異癥患者的痛經(jīng)癥狀[15]，使患者的癥狀得以改善。LNGIUS[16]含有左炔諾孕酮，可以調(diào)節(jié)患者的雌激素水平，作用于患者下丘腦及垂體，抑制排卵[17,18]，置入宮腔內(nèi)后每天可恒定釋放LNG20g，持續(xù)作用時(shí)間為5 年[19]，但會(huì)增加陰道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 手術(shù)治療

適用于藥物治療后癥狀不緩解，局部病變加劇或生育功能未恢復(fù)者、較大的卵巢內(nèi)膜異位囊腫者。由于目前所研制的治療內(nèi)異癥的藥物治標(biāo)不治本，所能達(dá)到的只是緩解癥狀及延緩疾病進(jìn)展，不能根治內(nèi)異癥，因此在我國手術(shù)治療仍是首選方法。

1.2.1 手術(shù)類型

手術(shù)類型包括有保守手術(shù)、半保守手術(shù)及根治性手術(shù)。所謂保守手術(shù)即保留生育功能的手術(shù)，術(shù)中切除病變的組織，保留子宮及正常的卵巢組織。適用于有生育要求的育齡期女性。但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，需要密切監(jiān)測或長期用藥防止復(fù)發(fā)。半保守手術(shù)即切除病變組織及子宮，保留卵巢功能。這種可以有效緩解痛經(jīng)癥狀且不會(huì)迅速出現(xiàn)絕經(jīng)癥狀，但由于保留了正常的卵巢組織，因此術(shù)后還是有可能復(fù)發(fā)。同時(shí)術(shù)中在對卵巢進(jìn)行操作時(shí)，難免會(huì)因手術(shù)操作包括剪切、電凝等對卵巢組織造成不良影響，使卵巢功能降低[20]。根治性手術(shù)即生育功能及卵巢功能均不保留，切除子宮和雙側(cè)卵巢，相對于保守手術(shù)及半保守手術(shù)來說，這種手術(shù)方式更為徹底，可以達(dá)到不再復(fù)發(fā)的目的。但可能在短期內(nèi)出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀。

1.2.2 手術(shù)方式

手術(shù)方式包括有開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)。近年來，隨著腹腔鏡技術(shù)的迅猛發(fā)展，由于其有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、美觀等優(yōu)點(diǎn)，大多數(shù)患者選擇腹腔鏡手術(shù)。但有些患者患病時(shí)間長，腹腔內(nèi)粘連嚴(yán)重，腹腔鏡手術(shù)進(jìn)腹困難，需行開腹手術(shù)。目前腹腔鏡手術(shù)仍是國內(nèi)外公認(rèn)的診治內(nèi)異癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

2 內(nèi)異癥治療新進(jìn)展

2.1 新型藥物及其他藥物

第13 屆世界子宮內(nèi)膜異位癥會(huì)議上，關(guān)于內(nèi)異癥藥物治療的主要側(cè)重點(diǎn)仍然是口服促性腺激素釋放激素類藥物及地諾孕素。除此之外，還有一些研究團(tuán)隊(duì)探究了抗血管新生藥物及ER 阻斷劑用于內(nèi)異癥的治療[21]，尚無明確結(jié)論。2018 年法國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(CNGOF)及法國國家衛(wèi)生管理局(HAS)頒布的《自營內(nèi)膜異位癥的管理指南》指出：芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性孕激素受體激動(dòng)劑和腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑均不推薦用于治療內(nèi)異癥相關(guān)疼痛[5,22]。目前對于內(nèi)異癥發(fā)生的研究，免疫學(xué)證據(jù)日益增多，卡介苗通過抑制腹膜植入的子宮內(nèi)膜組織有望于成為新一代免疫藥物[23]。同時(shí)應(yīng)用分子基因研制的血管形成抑制劑聯(lián)合免疫治療有很大的發(fā)展前景[24]。

2.2 手術(shù)治療方面

單孔腹腔鏡即通過單一入路通道進(jìn)行手術(shù)，相較于傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)而言，單孔腹腔鏡手術(shù)通過臍孔這一天然通道入路，可以減輕術(shù)后疼痛，使術(shù)后恢復(fù)更快，同時(shí)還可以有美容的效果，深受醫(yī)患?xì)g迎[25]。但單孔腹腔鏡缺少操作三角、器械易碰撞、深部視覺缺失等都給術(shù)者的操作帶來了困難。為了解決這些困難，除了一些新型器械的出現(xiàn)以適應(yīng)這種發(fā)展外，機(jī)器人輔助單孔腹腔鏡系統(tǒng)已研發(fā)上市，極大的促進(jìn)了單孔腹腔鏡的發(fā)展。但單孔機(jī)器人器械因價(jià)格昂貴、制作困難等原因目前在國內(nèi)尚未市場化。

2.3 輔助治療

其他的輔助治療還包括美國團(tuán)隊(duì)所研究的母乳喂養(yǎng)史可以降低子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率，但是具體的原因還尚未研究通透。還包括我國所研究的中草藥對子宮內(nèi)膜異位癥治療的作用。這些都還有賴于進(jìn)一步的研究。