徐麗，萬瀅，陳芳媛，陳琳，丁迎春

再生障礙性貧血為常見的造血系統(tǒng)疾病，異基因造血干細胞移植是首選治療方法。隨著移植方案改進及供者篩選技術(shù)提高，單倍體造血干細胞移植(Haploid Hematopoietic Stem Cell Transplantation，Haplo-SCT)在沒有匹配同胞供體情況下成為患者的另一種選擇，其安全性及療效逐漸穩(wěn)定[1-3]。但是植入排斥及移植物抗宿主病(Graft Versus Host Di-sease，GVHD)仍然是存在的問題[4]。本科室將馬利蘭為基礎(chǔ)的改良環(huán)磷酰胺策略應(yīng)用于再生障礙性貧血Haplo-SCT患者，2018年10月至2020年7月共治療27例，護理總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 27例患者中，男17例，女10例；年齡5～52歲，中位年齡25歲。重型再生障礙性貧血(SAA)19例，輸血依賴的非重型再生障礙性貧血(NSAA)8例。供者男25例，女2例；人類白細胞抗原(HLA)配型，5/10相合22例，6/10相合4例，8/10相合1例；血型相合12例，不相合15例；供者特異性HLA抗體(Donor-specific HLA Antibody，DSA)陰性18例，陽性2例，未檢測7例。

1.2治療方法 ①改良預(yù)處理方案。-11 d至-8 d靜脈注射豬抗淋巴細胞球蛋白(Antilymphocyte Globulin，ALG)90 mg/kg或抗胸腺細胞球蛋白(Antithymocyte Globulin，ATG)6 mg/kg，-9 d至-8 d靜脈注射低劑量環(huán)磷酰胺14.5 mg/kg，-7 d至-3 d靜脈注射氟達拉濱30 mg/m2，-4 d至-3 d靜脈注射馬利蘭3.2 mg/kg。②干細胞動員、采集、回輸。供者皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(10 μg/kg)常規(guī)動員5 d。于01 d采集并回輸骨髓造血干細胞，02 d采集并回輸外周造血干細胞。27例患者中單獨回輸外周造血干細胞3例，回輸外周造血干細胞+骨髓造血干細胞24例。27例患者回輸CD34+5.49(1.1～13.48)×108/kg。③GVHD預(yù)防及治療。從+3 d到+4 d給予大劑量Cy誘導(dǎo)免疫耐受，劑量為50 mg/kg，從+1 d開始口服他克莫司(FK506)和霉酚酸酯(MMF)預(yù)防GVHD。

1.3結(jié)果 ①植活及緩解。26例受者在Haplo-SCT后28 d內(nèi)成功植入。中性粒細胞植入時間13.0(12.4，13.6)d，血小板植入時間13(11.8，14.1)d。隨訪347(39，678)d，除1例移植失敗外，26例移植成功，無失敗生存率96.30%，GVHD無復(fù)發(fā)生存率88.89%。②移植相關(guān)毒性反應(yīng)及并發(fā)癥。27例患者中出現(xiàn)化療性惡心嘔吐7例(25.9%)，出血性膀胱炎7例(25.93%)，口腔黏膜炎8例(29.63%)，中樞神經(jīng)反應(yīng)1例(3.70%)。12例(44.44%)出現(xiàn)各種感染，感染部位為上呼吸道、血流及胃腸道。巨細胞病毒和EB病毒的再激活率分別為53.54%和41.57%。急性移植物抗宿主病(aGVHD)累計發(fā)生13例(Ⅰ級6例，Ⅱ級5例，Ⅲ級1例，Ⅳ級1例)，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)累計發(fā)生3例，主要累及皮膚、肝臟及胃腸道等器官。

2 護理

2.1預(yù)處理毒性的預(yù)防護理

2.1.1口腔黏膜炎 本組8例出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ級口腔黏膜炎，持續(xù)時間在預(yù)處理開始后14～20 d?；颊呖谇怀霈F(xiàn)多個≥1.0 cm的潰瘍，伴有疼痛，僅能進食流質(zhì)飲食。使用WHO口腔黏膜炎評估量表從預(yù)處理開始每日評估。預(yù)處理期間使用冰鹽水漱口，每日落實口腔分級評估及口腔pH值監(jiān)測。對6例Ⅱ級口腔黏膜炎患者，在落實刷牙、漱口等基本口腔護理的同時，根據(jù)患者口腔pH值及潰瘍面細菌培養(yǎng)結(jié)果選擇適宜的漱口水，并給予鎮(zhèn)痛漱口水及芬太尼貼片等鎮(zhèn)痛處理。對2例Ⅲ級口腔黏膜炎患者增強鎮(zhèn)痛及營養(yǎng)支持，請營養(yǎng)科會診并制訂患者腸內(nèi)營養(yǎng)計劃，以提高患者免疫力促進潰瘍創(chuàng)面愈合。8例患者口腔黏膜炎均在出倉前治愈。

2.1.2化療性惡心嘔吐 本研究預(yù)處理方案中的細胞毒性藥物為中高度催吐風(fēng)險的藥物，預(yù)處理過程中7例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級化療性惡心嘔吐，主要表現(xiàn)為頻繁惡心嘔吐、食欲不振、頭暈眼花及疲乏虛弱等癥狀。使用WHO惡心/嘔吐分級標準對7例患者進行動態(tài)評估，根據(jù)評估結(jié)果采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松進行預(yù)防治療，焦慮患者加用奧氮平口服。5例Ⅲ級化療性惡心嘔吐的患者，與患者和家屬共同制訂飲食計劃，給予清淡易消化的高蛋白、高維生素的流質(zhì)或半流質(zhì)飲食；少食含色氨酸豐富的食物，如香蕉、核桃和茄子；嘔吐頻繁時，禁飲食4～8 h，必要時延長至24 h再緩慢進流質(zhì)飲食。2例Ⅳ級化療性惡心嘔吐患者，在嘔吐嚴重時給予腸外營養(yǎng)支持，并將口服用藥改為靜脈用藥或肌內(nèi)注射，遵醫(yī)囑將多種鎮(zhèn)吐藥物聯(lián)合使用。經(jīng)處置后7例患者惡心嘔吐癥狀控制，能配合完成預(yù)處理治療。

2.1.3出血性膀胱炎 本組7例患者出現(xiàn)出血性膀胱炎，持續(xù)時間均在預(yù)處理期間及其后72 h內(nèi)，主要表現(xiàn)為膀胱刺激征、肉眼血尿等。責(zé)任護士密切觀察患者尿pH值、尿量、尿液顏色、排尿次數(shù)及間隔時間，每日水化量2 000～3 000 mL，24 h靜脈勻速輸入液體，遵醫(yī)囑間隔輸入碳酸氫鈉堿化尿液，準確記錄24 h出入水量。并同時關(guān)注患者的排尿疼痛評分及疼痛性質(zhì)，遵醫(yī)囑進行鎮(zhèn)痛處理，保持患者的舒適感。

2.1.4ATG/ALG血清病 輸入ATG/ALG前遵醫(yī)囑予以抗過敏藥物，靜脈輸入時使用0.2 μm的過濾器，并全過程密切監(jiān)測患者生命體征及詢問主訴。本組5例患者在預(yù)處理期間出現(xiàn)ATG/ALG血清病，持續(xù)時間72～96 h。主要表現(xiàn)為發(fā)熱，體溫最高達40.0℃，伴顏面部及背腹部皮膚紅色皮疹，瘙癢明顯，予以地塞米松、10%葡萄糖酸鈣、西替利嗪及苯海拉明等藥物治療，局部皮疹處予以溫水擦洗及抗過敏藥膏涂擦，使用冰枕進行物理降溫處理，嚴密監(jiān)測生命體征變化，經(jīng)過積極處理5例患者癥狀好轉(zhuǎn)。

2.2GVHD的預(yù)防護理

本組27例患者中有16例出現(xiàn)GVHD，其中，aGVHD 13例(Ⅰ級6例，Ⅱ級5例，Ⅲ級1例，Ⅳ級1例)，cGVHD 3例，主要累及皮膚、肝臟及胃腸道等器官。

2.2.1GVHD預(yù)防 ①GVHD患者易發(fā)生各種嚴重感染，護理人員注意感染的監(jiān)測和預(yù)防，落實全環(huán)境保護，嚴密監(jiān)測體溫變化，及時進行各項檢驗標本的采集，警惕患者發(fā)生真菌感染、巨細胞病毒感染及EB病毒感染等情況[5]。②GVHD的發(fā)生不僅嚴重損害患者的身體功能狀況，也會導(dǎo)致患者心理上出現(xiàn)更為嚴重的焦慮和抑郁[6]。因此，需重視GVHD患者的輔助和支持管理，關(guān)注患者心理狀態(tài)，及時做好預(yù)防指導(dǎo)及健康教育，加強營養(yǎng)，促進患者移植后身體、心理及社會功能重建。我科采用心情溫度計簡式健康量表(BSRS-5)對移植患者進行測評及干預(yù)。本組27例患者中，心理適應(yīng)狀況良好(0～5分)20例(74.07%)，輕度情緒困擾(6～9分)6例(22.22%)，中度情緒困擾(10～14分)1例(3.70%)。針對測評結(jié)果落實患者個體化綜合心理干預(yù)措施，重視支持系統(tǒng)的尋求與幫助，1例患者申請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會診，并予以藥物干預(yù)治療，27例患者在治療期間無自殺/自傷意外發(fā)生，均順利完成移植計劃。

2.2.2GVHD護理

2.2.2.1細胞因子水平監(jiān)測 本組27例患者均在干細胞回輸后2～16 d出現(xiàn)不同程度的TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6及IL-10等細胞因子水平及C反應(yīng)蛋白升高，其中以IL-2及C反應(yīng)蛋白升高尤為顯著。①正確采集血標本，動態(tài)掌握檢驗結(jié)果，識別細胞因子風(fēng)暴的發(fā)生及程度，采集標本主要包括血常規(guī)、生化全套、凝血功能、炎性細胞因子水平、C反應(yīng)蛋白及鐵蛋白等。②細胞因子分泌失衡是造成aGVHD的主要原因，因此在造血干細胞回輸后，需密切關(guān)注患者有無斑丘疹、腹痛與腹瀉、血清膽紅素濃度上升等情況，早期識別aGVHD的發(fā)生。③監(jiān)測患者體溫、脈搏、呼吸、血壓及神志情況，注意患者有無發(fā)熱、疲勞、肌痛及惡心不適，發(fā)熱時需要留取的標本包括C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、鐵蛋白、細胞因子及血培養(yǎng)等，并注意與感染性發(fā)熱及藥物熱相鑒別。

2.2.2.2受累器官的管理

2.2.2.2.1皮膚受累的管理 ①注意觀察患者頭頸部、面部、耳后及肩部皮膚斑丘疹情況，特別是手掌和足底[7]。②協(xié)助醫(yī)生做好鑒別診斷，做好與預(yù)處理毒性導(dǎo)致的皮疹、藥物疹或感染性皮疹等進行鑒別[7]，必要時可以配合醫(yī)生進行皮膚活檢以鑒別診斷。③遵醫(yī)囑予以糖皮質(zhì)激素治療，激素開始治療后每天評估皮疹消退情況，及時識別糖皮質(zhì)激素治療無效的患者。④局部予以魚爐洗劑和抗過敏膏藥涂擦，以緩解癥狀及減少滲出。囑患者勿抓撓，做好皮膚的清潔消毒，出現(xiàn)皮損時落實無菌換藥，保持床單元清潔。本組11例患者在Haplo-SCT后1周出現(xiàn)1～2級皮疹，經(jīng)過處理后皮疹均消褪。其中1例Ⅲ度皮膚aGVHD患者出現(xiàn)面部及軀干的皮疹，為紫癜型，給予激素沖擊治療不敏感，加用舒萊和盧可替尼，每班次觀察患者皮膚顏色、濕度、溫度，注意有無水皰、滲出和水腫，特別注意觀察皮膚受壓部位的情況，嚴格落實皮膚的無菌護理，著柔軟的無菌衣褲，每日更換無菌床單，局部皮膚予以維生素E霜涂擦。經(jīng)過上述處理，11例患者的皮疹逐漸控制并好轉(zhuǎn)。

2.2.2.2.2肝臟受累的管理 ①Haplo-SCT后注意觀察患者皮膚、鞏膜有無黃染，有無食欲不振、惡心等情況，需及時提醒醫(yī)生監(jiān)測肝臟酶譜及有無高膽紅素血癥[8]。②遵醫(yī)囑使用糖皮質(zhì)激素，注意觀察患者有無激素耐藥，必要時使用單克隆抗體、蘆可替尼及間充質(zhì)干細胞輸注等治療，并注意觀察治療效果及血液學(xué)毒性和增加感染風(fēng)險。本組1例Ⅳ級肝臟受累aGVHD患者給予輸注臍帶血間充質(zhì)干細胞100 mL，使用人源CD25單抗聯(lián)合激素進行治療；1例Ⅲ級肝臟受累aGVHD患者將口服環(huán)孢素A改為他克莫司，并加用盧克替尼，增強護肝藥物及保護性隔離措施，2例患者均取得較好的治療效果。③做好患者癥狀體征及檢驗結(jié)果的觀察，并與藥物性肝損傷、預(yù)處理相關(guān)毒性及肝竇阻塞綜合征等鑒別，同時注意慎用影響肝功能的藥物，加強藥物不良反應(yīng)的觀察。

2.2.2.2.3胃腸道受累的管理 ①本研究的預(yù)處理方案以Bu/Cy為基礎(chǔ)，與腸道aGVHD發(fā)生有關(guān)[9]，因此在結(jié)束預(yù)處理及干細胞回輸后，需注意觀察患者有無厭食、惡心嘔吐、腹痛、水樣腹瀉、便血及腸梗阻情況。②患者腹瀉、腹痛等癥狀嚴重時，根據(jù)病情需要減少或停止經(jīng)口攝入，進行部分或全部胃腸外營養(yǎng)，保持水電解質(zhì)及酸堿平衡，準確記錄出入水量，每日測量體質(zhì)量，聽診腸鳴音，便血時加強輸血、擴容等支持治療。③患者出現(xiàn)腹瀉時，密切觀察患者腹瀉的次數(shù)及量，大便顏色及性狀，準確記錄24 h大便總量，必要時進行腸鏡檢查。同時應(yīng)注意與其他引起腹瀉的原因相鑒別，包括艱難梭菌、巨細胞病毒或輪狀病毒等感染引起的腹瀉、藥物不良反應(yīng)及預(yù)處理毒性等[7]。本組1例Ⅲ級腸道aGVHD患者在干細胞回輸后30 d出現(xiàn)腹瀉，為水樣便，腹瀉量1 500～2 000 mL/d，伴腹痛及里急后重，給予糖皮質(zhì)激素2 mg/(kg·d)，分2次靜脈注射，輸入臍帶血間充質(zhì)干細胞，進行鎮(zhèn)痛、靜脈高營養(yǎng)及支持對癥等處理，患者癥狀得到控制并逐漸好轉(zhuǎn)。

2.2.3病毒再活化的護理 本組27例患者在移植后免疫功能低下時出現(xiàn)巨細胞病毒和EB病毒的再次激活，激活率分別為53.54%和41.57%，因此在移植后定期監(jiān)測血液中病毒水平并積極做好防治病毒感染的策略十分必要。①原發(fā)性病毒感染來自院內(nèi)，嚴格好移植病房的感染監(jiān)控以減少院內(nèi)病毒傳播，保持室溫18～20℃，濕度60%左右，嚴格消毒隔離措施。②重點關(guān)注患者外周CMV-DNA拷貝數(shù)、血常規(guī)及尿CMV快速培養(yǎng)，觀察有無血尿情況[10]，一旦出現(xiàn)陽性結(jié)果遵醫(yī)囑使用更昔洛韋和膦甲酸鈉等藥物治療3～4周，用藥期間嚴密觀察藥物的不良反應(yīng)，如患者骨髓抑制情況，動態(tài)監(jiān)測白細胞及血小板的數(shù)值波動。同時注意觀察有無干咳、發(fā)熱、腹痛、嘔吐及腹瀉癥狀，避免出現(xiàn)CMV肺炎和胃腸炎。④每周監(jiān)測EBV-DNA的載負荷情況，對高危患者密切觀察EBV相關(guān)性疾病的癥狀與體征，如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等。本組患者均未進展為CMV病和淋巴系統(tǒng)增殖性疾病。

3 小結(jié)

臨床護士需要了解患者進行Haplo-SCT前的體內(nèi)細胞因子水平，當(dāng)患者在回輸造血干細胞后應(yīng)動態(tài)監(jiān)測細胞因子，同時密切觀察體溫變化，并注意有無皮疹、黃疸、食欲不振及腹痛腹瀉等情況，以便及早識別aGVHD的發(fā)生并及時處理。熟悉改良預(yù)處理方案的作用及不良反應(yīng)，掌握移植后GVHD等主要并發(fā)癥的觀察重點，有的放矢地做好心理支持及皮膚、肝臟及腸道等不同受累器官的管理。