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        NF-κB表達(dá)在胰腺癌的診斷和預(yù)后中的價(jià)值*

        2021-01-05 10:54:52郭江福范偉張瑩
        關(guān)鍵詞:陽(yáng)性細(xì)胞胰腺癌良性

        郭江福,范偉,張瑩

        (貴州省人民醫(yī)院 急診外科,貴州 貴陽(yáng) 550002)

        研究報(bào)道,我國(guó)消化道惡性腫瘤發(fā)生率逐年上升,胰腺癌發(fā)生率也逐年上升[1-2],其5年生存率僅1%~3%。與其他惡性腫瘤一樣,腫瘤的預(yù)后與腫瘤細(xì)胞的分期、組織免疫以及生物化學(xué)特征有關(guān)[3-4]。研究認(rèn)為,轉(zhuǎn)錄因子B(nuclearfactor kappa B,NF-κB)在人體固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)上發(fā)揮重要作用,是引起人體炎癥、腫瘤的關(guān)鍵點(diǎn)[5-7]。最新的研究也顯示NF-κB在胰腺炎等胰腺疾病中也發(fā)揮重要作用[8-10]。本研究選擇2014年4月—2016年7月收集的胰腺癌樣本及相應(yīng)癌旁組織各67例、良性胰腺腫瘤樣本45例,采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)NF-κB在3組標(biāo)本中的表達(dá)水平,評(píng)價(jià)其對(duì)胰腺癌診斷、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移中的評(píng)估價(jià)值。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料、主要試劑及儀器

        1.1.1臨床資料 2014年4月—2016年7月進(jìn)行手術(shù)、2018年7—12月復(fù)診隨訪患者(≥24個(gè)月)的保存完好的胰腺癌樣本67例、相應(yīng)病例癌旁樣本67例,另選擇同期良性胰腺囊腫及胰腺炎等手術(shù)患者的標(biāo)本45例。要求所有的組織標(biāo)本保存完好、患者和(或)家屬知情同意、病理診斷明確和臨床確診,胰腺癌患者為原發(fā)胰腺癌、術(shù)后隨訪時(shí)間≥24個(gè)月。胰腺癌組(含癌旁組織)男44例、年齡女23例,41~89歲、平均(61.4±9.6)歲,高分化16例、中分化34例、低分化17例;同期手術(shù)的良性胰腺疾病手術(shù)標(biāo)本45例,男30例、女15例,年齡37~88歲、平均(58.4±12.4)歲;2組患者性別、年齡比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

        1.1.2主要試劑與儀器 兔抗人多克隆抗體(上海信裕生物科技有限公司,Abcam)、PBS沖洗液(北京百靈克生物科技有限公司,博士德,AR0194-10)、RM2235石蠟切片機(jī)(瑞沃德生命科技有限公司,Leica)、BX51型顯微鏡(日本奧林巴斯有限公司,Olympus)、HGPN-II,HGPF隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(上海躍進(jìn)醫(yī)療器械有限公司)。

        1.2 方法

        組織標(biāo)本采用4%中性甲醛固定、脫水、石蠟包埋,4 μm切片、HE染色。采用高溫高壓法進(jìn)行抗原修復(fù)、DAB顯色,采用NF-KF即用型抗體,嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。主要步驟:(1)石蠟切片脫蠟、水化,PBS沖洗3次,每次4~5 min;(2)每張切片滴加3%過(guò)氧化氫,阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶,室溫下孵育10~15 min,PBS沖洗3次、每次3~5 min;(3)切片加入抗原修復(fù)液、微波爐加熱,92~97 ℃持續(xù)10~15 min;(4)室溫冷卻20~30 min、PBS沖洗,滴加一抗、室溫孵育60 min,PBS沖洗3次、每次3~5 min;(5)每張切片滴加二抗、室溫下孵育30~60 min,PBS沖洗3次、每次3~5 min;(6)滴加新鮮配置的DAB溶液,顯微鏡下觀察,蒸餾水沖洗,蘇木素染色,梯度酒精脫水,中性樹(shù)膠固定。

        1.3 觀察指標(biāo)

        觀察胰腺癌癌組織、相應(yīng)癌旁組織及胰腺良性疾病組織標(biāo)本中NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)強(qiáng)度(Uc)、計(jì)算NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞百分率、制作受試者工作特征(ROC)曲線及計(jì)算截?cái)嘀担治鯪F-κB陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)水平對(duì)胰腺癌診斷的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及符合率;胰腺癌患者術(shù)后隨訪24個(gè)月,觀察胰腺癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)水平的關(guān)系。NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞Uc:NF-κB染色定位于癌細(xì)胞的胞漿、胞核,呈棕黃色或棕褐色,細(xì)胞著色越深,則蛋白表達(dá)越強(qiáng);40×10倍顯微鏡計(jì)算5 mm×10 mm網(wǎng)絡(luò)微格中的陽(yáng)性細(xì)胞百分率,陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<25或不著色為影響(-)、陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)25%~50%或胞漿染色棕黃色為弱陽(yáng)性(+)、陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)50%~70%或胞漿棕黃色為中等陽(yáng)性(++)、陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)70%以上或胞漿棕褐色為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞的分級(jí)采用積分制度:“-”、“+”、“++”、“+++”分別計(jì)作為1、2、3、4分。陽(yáng)性細(xì)胞百分率=所有的陽(yáng)性細(xì)胞積分/(陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)×4)×100%。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞采用中位數(shù)與四分位距M(P25~P75)表示,不同樣本的NF-κB表達(dá)分級(jí)比較采用秩和檢驗(yàn),鑒別診斷效用采用描述性分析,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)

        胰腺癌組織NF-κB表達(dá)強(qiáng)度(++~+++)高于癌旁組織(Uc=2.866,P<0.05)、良性胰腺疾病(Uc=4.330 1,P<0.001),癌旁組織的Uc值高于良性胰腺疾病(Uc=2.278,P<0.05)。見(jiàn)圖1和表1。

        圖1 胰腺癌及相應(yīng)癌旁組織、胰腺良性疾病組織NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)Fig.1 NF-κB expression levels in pancreatic cancer tissues, their corresponding adjacent tissues,and pancreatic benign tissues

        表1 胰腺癌組織及相應(yīng)癌旁組織、良性胰腺疾病組織標(biāo)本中NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞[n(%)]Tab.1 Expression intensity of NF-κB in pancreatic cancer tissues, their corresponding adjacent tissues,and pancreatic benign tissues[n(%)]

        2.2 NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)水平對(duì)胰腺癌的診斷價(jià)值

        胰腺癌組織與良性胰腺疾病的NF-κB表達(dá)水平截?cái)嘀禐?2%,ROC下曲線面積為0.842。見(jiàn)圖2。置信區(qū)間(0.769~0.915,P<0.001),診斷靈敏度91.0%(61/67),特異度75.6%(34/45),陽(yáng)性預(yù)測(cè)值84.7%(61/72),符合率84.8%(95/112)。

        圖2 胰腺癌患者NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)水平的ROC曲線Fig.2 ROC curve analysis of the diagnosis value of NF-κB expression levels in patients with pancreatic cancer

        2.3 胰腺癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)與NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)

        胰腺癌患者確診時(shí),已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例,NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞分級(jí)為(NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞百分比)44%(38~64),高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者[43例,NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞分級(jí)29%(16~41)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.445,P<0.001);術(shù)后隨訪24個(gè)月,胰腺癌患者發(fā)生腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)40例,NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞百分比42%(36~62),高于無(wú)瘤生存的患者[27例,NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞百分率30%(17~42)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.412,P<0.05)。

        3 討論

        NF-κB是一種具有多方向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的蛋白子因子,參與了機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡等重要病理生理過(guò)程,NF-κB在肺非小細(xì)胞癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)[11-12]。有研究表明,NF-κB在胰腺癌組織中高表達(dá),但其在胰腺癌組織種所起作用尚未明確[13-16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),當(dāng)組織及細(xì)胞發(fā)生炎癥等改變時(shí)會(huì)持續(xù)激活NF-κB促細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變,而NF-κB信號(hào)通路的持續(xù)激活會(huì)抑制細(xì)胞凋亡、刺激細(xì)胞的突變,其中NF-κB p65可能在胰腺癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用[17-19]。另一方面,當(dāng)NF-κB被激活后,可以促進(jìn)多種炎癥因子、抗凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄,影響下游IL-6、IL-8、TNF-α、BCL-xL等蛋白的表達(dá),這些蛋白表達(dá)異常將會(huì)增加細(xì)胞的突變率[20-21],促使胰腺癌發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)免疫組化結(jié)果提示:胰腺癌組織NF-κB表達(dá)強(qiáng)度分級(jí)以及表達(dá)水平高于癌旁組織、良性胰腺疾病,而癌旁組織高于良性胰腺疾??;NF-κB在胰腺良性疾病中亦有表達(dá),認(rèn)為這可能與胰腺疾病時(shí)存在炎癥反應(yīng)有關(guān),且表達(dá)水平也明顯低于胰腺癌。

        本實(shí)驗(yàn)ROC結(jié)果顯示,胰腺癌組織與良性胰腺疾病的NF-κB表達(dá)水平截?cái)嘀禐?2%,以此作為鑒別診斷依據(jù),其中診斷胰腺癌靈敏度91.0%、特異度75.6%、符合率84.8%,高于其他文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果[22-23],這可能與診斷的依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差異有關(guān),本次研究中采用積分截?cái)嘀颠M(jìn)行診斷,而其他文獻(xiàn)單純的采用陽(yáng)性表達(dá)進(jìn)行鑒別診斷。NF-κB在腫瘤發(fā)生相關(guān)的細(xì)胞因子分析中屬于中間段,其在炎癥、惡性病變中均發(fā)揮作用,良性胰腺病變也會(huì)出現(xiàn)較高的NF-κB表達(dá)[24-25]。因此,單純根據(jù)陽(yáng)性表達(dá)鑒別診斷胰腺癌容易導(dǎo)致假陽(yáng)性。因此,欲提高診斷效用,可聯(lián)合NF-κB上下游蛋白的檢測(cè)。

        本研究中,確診時(shí)胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的NF-κB表達(dá)水平高于無(wú)轉(zhuǎn)移患者,術(shù)后隨訪24個(gè)月時(shí)胰腺癌出現(xiàn)擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者NF-κB表達(dá)水平高于無(wú)瘤生存患者(P<0.05),提示NF-κB表達(dá)水平可作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的輔助判斷依據(jù),還可用于判斷患者的預(yù)后,NF-κB高表達(dá)的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高。有學(xué)者認(rèn)為NF-κB表達(dá)可能與急性胰腺炎癥關(guān)系更為密切,即胰腺炎癥病情越嚴(yán)重,胰腺中NF-κB表達(dá)也越較高[26-27]。因此,檢測(cè)組織標(biāo)本的NF-κB表達(dá)水平時(shí),還應(yīng)考慮患者的病史。

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