強睿 呂文良

癌因性疲乏(cancerrelatedfatigue，CRF)是癌癥最為痛苦的伴隨癥狀之一，又被稱為“癌癥相關(guān)性疲乏”，是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀上的，關(guān)于軀體、情感或認(rèn)知上的疲乏感或疲憊感，與近期的活動量不符，與腫瘤本身或治療有關(guān)，嚴(yán)重妨礙日常生活[1]。癌癥相關(guān)性疲乏發(fā)病率高，持續(xù)時間長，不適反應(yīng)重，并且不能通過休息緩解[2-3]。在中國絕大多數(shù)肝癌患者有乙肝病史，同時伴有不同程度的肝纖維化或肝硬化，其疲乏癥狀更嚴(yán)重、更持久，嚴(yán)重影響患者的工作和日常生活[4]，且缺乏有效的藥物干預(yù)[5]。中醫(yī)學(xué)通過辨證論治、個體化治療癌因性疲乏，可以明顯改善臨床癥狀，持續(xù)時間較長，且已獲得廣泛認(rèn)同。

1 肝癌相關(guān)性疲乏的病機認(rèn)識

肝癌相關(guān)性疲乏屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”的范疇，虛勞又稱虛損，以臟腑功能減退、氣血陰陽虧虛且不易康復(fù)為特征，是多種慢性虛弱證候的總稱[6]。肝癌的形成，起始因素在郁，肝氣郁結(jié)，日久肝絡(luò)瘀滯，氣血搏結(jié)，聚積成癥。木賊乘土，脾虛運化失常，濕邪內(nèi)生，血行不暢，痰瘀互結(jié)，阻滯于肝，形成惡疾，癌毒彌散，邪氣盛而正氣衰，臟腑戕害，常常出現(xiàn)周身疲乏無力等虛弱癥候。肝癌相關(guān)性疲乏首病在肝，既可引起情感疲乏又可導(dǎo)致軀體疲乏，繼之脾胃受損，氣血無以生，水濕無以化，營衛(wèi)失固，則疲乏加重、反復(fù)難愈。

1.1 肝用失泄、肝體不足

肝為剛臟，以氣為用，性喜條達(dá)，惡抑郁，易失泄而病。肝癌患者肝之疏泄失職，氣機怫郁，精血津液代謝障礙，津液不得布散，營血無法到達(dá)組織官竅，臟腑筋脈失于濡養(yǎng)，見疲乏無力、四肢萎軟等；肝主調(diào)暢情志，肝郁不疏，臨床可見郁郁寡歡、精神萎靡、悲憂善慮、善太息等；肝癌患者因疾病原因多會出現(xiàn)恐懼、焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，短時間內(nèi)肝氣得不到疏解，也就造成肝郁一證持續(xù)存在，嚴(yán)重者可致氣郁化火，陰液大傷，變證叢生，表現(xiàn)為急躁易怒、筋脈拘急、手足瘛疭等。葉天士曰：“肝者，敢也，以生氣血之臟?！薄鹅`樞》言：“肝藏血，血舍魂”，肝主藏血，以血為體，肝癌患者藏血功能失司，血不養(yǎng)肝，肝不藏魂，可見注意力不集中、精力不足、夜寐不安等；“肝主筋”，主“束骨而利機關(guān)”，《素問·五藏生成篇》謂：“肝受血而能視，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝?！备误w虧虛，血不灌溉濡潤肢節(jié)筋脈，可見指節(jié)、筋脈、肢體伸展不暢，運動不利等。肝為罷極之本，切不可忽視，肝木郁悖，疏泄不及，肝不藏血，失于濡養(yǎng)既可引起情感疲乏又可導(dǎo)致軀體疲乏。

1.2 脾胃虧虛、生濕生痰、營衛(wèi)失調(diào)

脾為后天之本，可將飲食水谷轉(zhuǎn)化為水谷精微并司其吸收、轉(zhuǎn)輸之職，維持后天生命活動的主要生理機能?！端貑枴ゐ粽撈吩唬骸捌⒅魃碇∪??！薄独锾撛b》云：“脾為百骸之母?！薄端貑枴な緩娜菡撈分^：“四肢懈惰，此脾精不運也?！?風(fēng)木之肝，為五臟之賊，百病之長，肝癌病氣傳變于脾，中宮壅滯不運，胃氣衰敗，精微和氣血供給無源，內(nèi)不能養(yǎng)五臟六腑，外不潤肌肉經(jīng)絡(luò)及形體官竅，患者可見少氣懶言、語聲低怯、食欲不振、形體瘦削、眩暈失眠、疲乏困倦、行動緩慢、唇甲色淡、脈沉細(xì)無力等慢性虛勞的典型癥狀。脾主運化，脾虛水濕代謝失調(diào)，聚濕生痰。濕為陰邪，其性重濁、粘滯、趨下，濕邪為患，侵襲肌表，困遏清陽，清陽不升，則頭身困重；濕邪泛濫，內(nèi)聚胸腹，外溢肌膚，留滯四肢，則可見身體倦怠、四肢沉重、納呆、胸悶不舒、脘腹脹滿、行動遲緩、大便溏薄、脈沉細(xì)、苔白膩等。章虛谷謂：“脾氣弱則濕自內(nèi)生，濕盛而脾不健運，濁壅不行，自覺悶極?！碧禎衲z著，病程纏綿，邪戀難除。脾為營之本，胃為衛(wèi)之源，營衛(wèi)二氣均來源于脾胃化生之水谷精微之氣，脾胃為營衛(wèi)之本，營衛(wèi)為脾胃之標(biāo)，脾胃虛弱，營衛(wèi)繼損，衛(wèi)陽不固，營陰不守，易感外邪，故患者還會出現(xiàn)自汗出、易感外邪、面白少華、惡風(fēng)畏寒、少神、舌淡苔薄白、脈虛無力等。患者脾胃虧虛，氣血化源不足，營衛(wèi)失調(diào)，痰濕并蓄困重則疲憊持續(xù)不解。

2 加味玉屏風(fēng)散治療肝癌相關(guān)性疲乏

2.1 玉屏風(fēng)散現(xiàn)代拓展應(yīng)用

玉屏風(fēng)散是中醫(yī)“扶正固本”的傳統(tǒng)名方，用于治療衛(wèi)虛自汗或腠理不固、易感外邪等病證，具有益氣扶正、固表止汗、祛風(fēng)實衛(wèi)等功效。

近年來，諸多學(xué)者對玉屏風(fēng)散進(jìn)行了拓展研究，研究發(fā)現(xiàn)，早期乳腺癌術(shù)后患者服用三苯氧胺的同時，加用玉屏風(fēng)顆?？娠@著改善患者乏力、納差、頭痛眩暈、潮熱盜汗等不良反應(yīng)[7]；玉屏風(fēng)散可降低CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化，增加記憶型CD8+T細(xì)胞比例，改善肝癌小鼠免疫紊亂狀態(tài)以發(fā)揮抗肝癌效應(yīng)[8]。玉屏風(fēng)顆粒可通過增加T淋巴細(xì)胞總數(shù)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的平衡增強機體免疫功能[9]。亦有實驗證實，玉屏風(fēng)散可顯著增強小鼠負(fù)重游泳時間，降低游泳后小鼠血清尿素氮含量，增加小鼠血清乳酸脫氫酶活力，具有抗疲勞的功效[10]；以低、中、高劑量的玉屏風(fēng)散對Hepa1-6肝癌荷瘤C57小鼠進(jìn)行干預(yù)，其抑瘤率分別為18.86%、28.81%、37.44%，呈劑量依賴性[11]；玉屏風(fēng)散能抑制TSLP-STAT3信號通路的激活，阻止肝癌微環(huán)境中血管的生成[12]；玉屏風(fēng)散還可促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡并阻斷肝癌細(xì)胞于G2期[13]。玉屏風(fēng)散還可通過提高吞噬細(xì)胞能力，促進(jìn)白介素-2產(chǎn)生，增進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，提高自然殺傷細(xì)胞的活性等方式調(diào)節(jié)特異性免疫和非特異性免疫[14-15]。上述臨床及實驗研究均表明玉屏風(fēng)散在抗疲勞、抗肝癌、提高免疫力等方面具有確切療效[16-17]。

2.2 加味玉屏風(fēng)散治療肝癌相關(guān)性疲乏

治療肝癌相關(guān)性疲乏需把握病機要點，依據(jù)中醫(yī)“治病求本” “虛者補之”的原則，重視扶正益氣，振奮中焦，運土除濕，實表御外，同時不忘滋養(yǎng)肝血，條達(dá)肝氣，通過培土調(diào)肝，自可祛乏。

加味玉屏風(fēng)散由黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、柴胡、白芍5味藥組成，方中重用“補氣圣藥”黃芪為君，既可大補元氣，又健運中宮，資氣血化生之源，旺營衛(wèi)之氣，李東垣所擬益氣健脾諸方中，均以黃芪為君藥[18]；配白術(shù)專入脾胃二經(jīng)，《本草求真》云：“為脾臟補氣第一要藥也。”協(xié)黃芪扶正固本，顧護(hù)生機，又燥濕利水，為絕濕絕痰之品；少佐防風(fēng)散而不燥，走表而疏風(fēng)，王肯堂《證治準(zhǔn)繩》曰：“黃芪助真氣者也，防風(fēng)載黃芪助真氣?！碧搫诓榫貌○蠹?、衛(wèi)外無力，需以匡扶正氣為主，乃培固根本之法，芪術(shù)合用，一則益氣健脾扶正；二則實衛(wèi)固表祛邪，芪術(shù)得防風(fēng)，則補氣之中有行氣之功，防風(fēng)得芪術(shù)，則衛(wèi)外之中有益氣之效，三者相伍，固中有疏，散中有補；配柴胡清輕疏散，入肝經(jīng)，《醫(yī)學(xué)啟源》謂“柴胡乃厥陰引經(jīng)藥”，條達(dá)肝氣而疏解郁結(jié)；白芍為血中陰藥，柔肝斂陰，養(yǎng)血和營，且白芍酸斂可使所生之血藏于肝；柴、芍并用一疏一斂，兼顧體用，剛?cè)嵯酀?jì)，使氣血調(diào)暢。綜合全方，中州得固，營衛(wèi)得守，肝郁得疏，肝血得養(yǎng)，方證相應(yīng)，身心同調(diào)。

2.3 臨證加減

臨證可在加味玉屏風(fēng)散的基礎(chǔ)上依據(jù)病情變化辨證加減：如脅肋脹痛甚者，可加姜厚樸、郁金、制香附、枳殼、川楝子、延胡索理氣止痛；如兼瘀血者，可加三七粉、川芎、丹參、赤芍、蜈蚣、全蝎、地龍、九香蟲使瘀祛新生；若脾虛濕阻甚者，可加淮山藥、茯苓、陳皮、法半夏健運脾氣；如寒濕中阻者，可加蒼術(shù)、炮附子、炮姜、炙甘草等溫化水濕；如見脅下腫塊者，可加醋莪術(shù)、醋鱉甲、生牡蠣、半枝蓮、半邊蓮、浙貝母、貓爪草等軟堅散結(jié)；若納谷不馨者，可加焦山楂、焦神曲、焦麥芽、雞內(nèi)金、萊菔子等開胃健脾；若轉(zhuǎn)為鼓脹之腹部脹大，皮色蒼黃，脈絡(luò)顯露者，可加黑丑、白丑、甘遂、大戟攻逐水飲；若濕熱蘊結(jié)、身黃目黃者，可加茵陳、金錢草、梔子、大黃、垂盆草清熱除濕，利膽退黃；如出血者，可加仙鶴草、白及、藕節(jié)收斂止血；如反酸嘔吐者，可加瓦楞子、海螵蛸、廣藿香制酸和胃止嘔；若口干舌燥者，可加天花粉、玄參、知母、沙參等養(yǎng)陰生津；如夜寐不安者，可加茯神、酸棗仁、柏子仁、合歡皮養(yǎng)心安神。

3 驗案舉隅

患者，男，64歲，2019年9月16日初診。主訴：乏力、惡風(fēng)、納呆2月余，加重1周?；颊咴V2月前出現(xiàn)神疲乏力、不思飲食、惡風(fēng)易感曾于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院求治，西醫(yī)診斷：肝癌；肝硬化(代償期)；慢性乙型病毒性肝炎；脾大。予射頻消融及對癥處理后癥狀改善。近1周來自覺癥狀加重。刻下癥見：神疲乏力，脘腹脹滿不適，食欲不振，惡風(fēng)，少氣懶言，情緒低落，反應(yīng)遲鈍，兩脅撐脹，面色胱白無華，形體消瘦，大便溏薄，1～2 次/日，夜寐不安，舌淡暗，苔薄白微膩，脈沉弱。既往慢性乙型病毒性肝炎病史30余年。中醫(yī)診斷：肝積；虛勞。辨證：脾虛肝郁，衛(wèi)外不固證。治法：益氣固表、健脾疏肝；方用加味玉屏風(fēng)散，處方：生黃芪 120 g、麩炒白術(shù) 30 g、防風(fēng) 15 g、醋柴胡9 g、白芍 15 g、淮山藥 15 g、茯苓 15 g、姜厚樸 15 g、貓爪草 12 g、焦山楂 20 g、焦神曲 15 g、焦麥芽15 g、酸棗仁 15 g，14劑，水煎服，每日1劑，分2次溫服。鼓勵患者適當(dāng)外出，參加社區(qū)活動，調(diào)暢情志，避免食用難消化、生冷及辛辣刺激性食物。

2019年9月30日二診：運動后稍感乏力，畏風(fēng)改善，腹脹減輕，食欲增加，情緒可，眠可，大便成形，日1次，舌質(zhì)淡暗，苔薄白，脈沉。上方改生黃芪為90 g，加醋莪術(shù)9 g，繼服28劑。

2019年11月4日三診：乏力、腹脹、畏風(fēng)明顯好轉(zhuǎn)，納食增加，兩脅撐脹消失，面色轉(zhuǎn)潤，眠可，二便調(diào)，舌淡紅，苔薄，脈沉。上方改生黃芪為60 g，加醋鱉甲先下15 g、半枝蓮30 g，繼服28劑。

2019年12月2日隨訪，患者藥后諸恙漸愈，囑繼續(xù)服用中藥以鞏固療效。

按 患者年越60，既往慢性乙肝病史30余年，確診肝癌2月。根據(jù)癥狀舌脈象，方以益氣固表、健脾疏肝為主，予加味玉屏風(fēng)散。方中重用生黃芪為君，益氣健脾，以資化源；配麩炒白術(shù)實土以御木乘，且益中勝濕；配防風(fēng)疏風(fēng)邪，使補而不滯；配茯苓、淮山藥健脾滲濕降濁；醋柴胡疏肝用，使木郁達(dá)之；白芍柔肝養(yǎng)血以滋肝體；姜厚樸理氣通導(dǎo)以除滿消脹；焦三仙消食化積，和中開胃；酸棗仁養(yǎng)心益肝安神；貓爪草化痰散結(jié)，消腫解毒。二診、三診加醋莪術(shù)、醋鱉甲、半枝蓮祛瘀止痛，軟堅消癥，醋制還能增強藥物入肝消積的作用，既病防變。

4 討論

2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將CRF列為癌癥患者的第六大生命體征[1]，晚期癌癥患者疲乏的發(fā)生率為80%[19]，且至少25%的患者在癌癥治療結(jié)束后仍然存在疲乏癥狀[20]。原發(fā)性肝癌患者發(fā)病早期常缺少特異的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時已處于疾病中晚期，患者除存在軀體上的疲憊感外，還伴有心理困擾、負(fù)面情緒等問題，貫穿疾病的始終。治療肝癌相關(guān)性疲乏應(yīng)謹(jǐn)守病機，并參照患者癥狀加減用藥，實施個體化的精準(zhǔn)治療。肝為罷極之本，肝用失泄、肝體不足可引起情感和軀體疲乏；中焦壅滯不運，化生乏源，營衛(wèi)不固，聚濕生痰致疲憊頑固難除。加味玉屏風(fēng)散內(nèi)能益氣健脾，扶正固本，外可御表祛邪，又兼開郁養(yǎng)血，內(nèi)外兼顧，體用同調(diào)，肝脾同治，可減輕相關(guān)證候群，改善患者生存質(zhì)量，臨床每每取效。