張肖肖 吳隼 呂國(guó)慶 劉憲凱 郁超

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,Aml)是成人中常見的急性白血病類型，中位年齡>65歲[1]。除了不良風(fēng)險(xiǎn)特征的頻率增加導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療的效果減少之外，老年Aml患者(60～75歲)通常合并有基礎(chǔ)疾病，不適合強(qiáng)化化療[2,3]。隨著Aml分子學(xué)異常的發(fā)現(xiàn)，對(duì)其發(fā)病過(guò)程有了更加深入的理解，并為Aml患者提供了一些靶向治療的機(jī)會(huì)[4]。盡管如此，其預(yù)后仍然很差，5年相對(duì)總生存(OS)率為20%～25%，仍需要我們探索新的靶向治療方法以改善預(yù)后[5]。隨著凋亡機(jī)制在Aml疾病進(jìn)展及化療耐藥中重要性的日益增加，凋亡誘導(dǎo)療法也得到了進(jìn)一步發(fā)展，無(wú)論是否存在可靶向的基因突變，該療法似乎都是有效的[6,7]。新出現(xiàn)的一種抗凋亡蛋白BCL-2小分子抑制劑Venetoclax已成功獲得美國(guó)聯(lián)邦藥品管理局批準(zhǔn)治療慢性淋巴細(xì)胞白血病和Aml，這也證實(shí)了靶向凋亡策略已趨向成熟。凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種形式，正常細(xì)胞的凋亡受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，而凋亡途徑的失控已被認(rèn)為是各種病理過(guò)程中的關(guān)鍵致病機(jī)制，且細(xì)胞凋亡的逃避或阻斷已被認(rèn)為是癌癥的標(biāo)志之一[8]。細(xì)胞凋亡由內(nèi)源和外源兩條平衡途徑控制，最終激活細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸蛋白酶(caspase)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。BCL-2家族成員是內(nèi)源凋亡途徑中的核心調(diào)節(jié)成員，該家族包括：抗凋亡蛋白(如BCL-2、MCL-1、BCL-XL)；促凋亡效應(yīng)蛋白(如BAK、BAX、BCL-B)；BH3-only促凋亡蛋白(如BIM、BID、POMA、NOXA)[9]。p53是一種抑癌基因，可調(diào)控大量參與凋亡過(guò)程的靶基因，在內(nèi)外凋亡途徑中起著關(guān)鍵作用[10]。在Aml中p53功能障礙主要是由于結(jié)合蛋白或p53突變使p53蛋白失活，其中結(jié)合蛋白方面主要包括MDM2或MDMX的過(guò)表達(dá)[11]。在Aml中，抗凋亡和促凋亡蛋白表達(dá)的失衡或p53功能的喪失均會(huì)損害相關(guān)凋亡信號(hào)，從而促進(jìn)白血病細(xì)胞無(wú)限制的生長(zhǎng)[12]。本文旨在討論Aml靶向凋亡途徑治療的發(fā)展及這一重要領(lǐng)域未來(lái)治療進(jìn)展的潛力。

1 通過(guò)內(nèi)源凋亡途徑

1.1 BCL-2抑制劑 在Aml中，抗凋亡蛋白(如BCL-2、BCL-XL、MCL-1)常常是過(guò)表達(dá)的，與白血病細(xì)胞的存活、不良預(yù)后及化療耐藥是密切相關(guān)的[13]。BH3-only促凋亡蛋白模擬物被認(rèn)為是BCL-2蛋白家族的天然抑制劑，可激活下游BAX和BAK，促使線粒體膜間蛋白釋放(如細(xì)胞色C),導(dǎo)致caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活，最終使細(xì)胞凋亡。[14]。Qbatoclax、Navitoclax等藥物在治療Aml過(guò)程中由于較高的非靶毒性或有限的臨床活性而被限制進(jìn)一步開發(fā)[15,16]。

Venetoclax是一種口服的選擇性BH3-only促凋亡蛋白模擬物，其安全性和有效性在臨床研究中得到認(rèn)可。Konopleva等[17]應(yīng)用Venetoclax單藥(800 mg/d)治療32例復(fù)發(fā)/難治Aml，客觀緩解率(ORR)為19%，由于IDH突變的白血病細(xì)胞依賴于BCL-2生存，合并IDH突變患者ORR較高 (33%)。Chyla等[18]研究顯示，除了凋亡蛋白的相對(duì)比例影響Venetoclax的臨床療效外，既存和治療相關(guān)的FLT-3-ITD及PTPN11突變與其原發(fā)和繼發(fā)性耐藥有關(guān)。在應(yīng)用Venetoclax治療過(guò)程中，IDH1、IDH2突變與較高的應(yīng)答率相關(guān)，而FLT3-ITD或PTPN11突變與低應(yīng)答率有關(guān)。

Venetoclax單藥治療Aml結(jié)果顯示出的反應(yīng)是有限和短暫的，這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了與標(biāo)準(zhǔn)抗白血病藥物聯(lián)合治療的相關(guān)研究。隨后評(píng)估了Venetoclax聯(lián)合去甲基化藥物(HMA,如阿扎胞苷或地西他濱)或低劑量阿糖胞苷(LDAC)治療新診斷的不適合強(qiáng)化療的老年Aml的療效，其中，HMA組患者的完全緩解/完全緩解伴血細(xì)胞不完全恢復(fù)(CR/CRi)率為18%～28%，中位OS為6～10個(gè)月，LDAC組患者的CR/CRi率為10%～15%，中位OS為5～7個(gè)月[19,20]。 在DiNardo等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)中，145例年齡≥65歲的新診斷Aml患者接受了Venetoclax聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱治療，CR/CRi率為67%，在具有不良風(fēng)險(xiǎn)特征患者中也獲得了相似的應(yīng)答率，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.3個(gè)月，中位OS為17.5個(gè)月，2年OS為46%。Wei等[22]研究中納入82例年齡≥60歲的Aml患者，Venetoclax聯(lián)合LDAC治療的CR/CRi為54%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.1個(gè)月，中位OS為10.1個(gè)月，由于在此研究中29%的患者曾應(yīng)用過(guò)HMA，這可能部分解釋了與阿扎胞苷或地西他濱聯(lián)合Venetoclax研究結(jié)果之間的差異性。由此可見，Venetoclax聯(lián)合HMA或LDAC的治療效果明顯優(yōu)于單藥治療，并且似乎也優(yōu)于接受標(biāo)準(zhǔn)7+3化療的老年患者的治療結(jié)果(2年OS為25%～30%)[23]。在上述研究中，患者治療過(guò)程中常見的不良反應(yīng)主要為可耐受的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、血小板減少、惡心、腹瀉等。

雖然這些聯(lián)合方案在治療不適合強(qiáng)化化療的老年患者方面取得了重大進(jìn)展，但具有高風(fēng)險(xiǎn)特征的長(zhǎng)期預(yù)后仍然很差。在合并p53突變的患者中，盡管使用以Venetoclax為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療的CR/CRi率為45%～55%，但中位緩解持續(xù)時(shí)間僅為5～7個(gè)月，中位OS <8個(gè)月[24]。這就表明，即使這些 p53突變Aml患者的預(yù)后與HMA或LDAC單獨(dú)治療相比可能有所改善，但仍不理想。藥效學(xué)研究表明，地西他濱半衰期較短，延長(zhǎng)其療程可能會(huì)殺滅更多的白血病細(xì)胞，而得到更好的治療效果[25]。10 d地西他濱的ORR為40%～64%,在具有高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞遺傳學(xué)的患者中ORR為67%，在21例p53突變的患者中ORR高達(dá)100%[26-28]。DiNardo等[29]應(yīng)用10 d地西他濱聯(lián)合Venetoclax治療168例新診斷的不適合強(qiáng)化化療的老年Aml、復(fù)發(fā)/難治 Aml的ORR為74%，中位OS為6.0～18.1個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間在新診斷的Aml及先前治療的繼發(fā)性Aml中未獲得，在未治療的繼發(fā)性Aml及復(fù)發(fā)/難治 Aml中分別為5.1個(gè)月、16.8個(gè)月，30 d死亡率低至3.6%，60 d死亡率低至10.7%。其中合并RUNX1、FLT3、p53突變的CR/CRi率分別為90%、90%和70%。Kadia等[30]開展的一項(xiàng)克拉屈濱(Cladribine)聯(lián)合LDAC或地西他濱進(jìn)行交替治療118例新診斷的老年Aml的Ⅱ期試驗(yàn)，中位OS可達(dá)13.8個(gè)月，ORR為68%。結(jié)合上述數(shù)據(jù)，該聯(lián)合方案為新診斷老年Aml和復(fù)發(fā)/難治 Aml患者提供了有效的治療，并且也可能成為異基因造血干細(xì)胞移植前的一種橋梁治療方法。

白血病細(xì)胞功能性抗凋亡亞群的存在決定了Aml化療的耐藥性，化療耐藥細(xì)胞往往富含抗凋亡蛋白[31]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，白血病細(xì)胞可以通過(guò)幾種不同的機(jī)制對(duì)BCL-2抑制產(chǎn)生抗性。例如，絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活途徑的上調(diào)可導(dǎo)致白血病細(xì)胞增殖和抗凋亡蛋白的穩(wěn)定[32,33]。在一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治 Aml患者的Ⅰ期研究中，嘗試將Cobimetinib (一種MEK1/2 MAPK途徑抑制劑)或Idasanutlin (一種MDM2抑制劑)與Venetoclax聯(lián)合使用，結(jié)果顯示，使用Cobimetinib和Idasanutlin的ORR分別為18%和20%，其有效性需進(jìn)一步評(píng)估[34]。此外，臨床前研究表明MCL-1或表達(dá)的上調(diào)也可能在BCL-2耐藥機(jī)制中起作用，仍需進(jìn)一步證明。

1.2 MCL-1抑制劑 MCL-1是抗凋亡蛋白BCL-2家族成員之一，可通過(guò)阻斷促凋亡蛋白(如BAK和BAX)的激活而發(fā)揮抗凋亡活性[35]。在原發(fā)性Aml復(fù)發(fā)時(shí)及Venetaclax應(yīng)用過(guò)程中，MCL-1常常是過(guò)表達(dá)的，在臨床上，MCL-1的抑制似乎與Venetaclax具有協(xié)同抗白血病作用，并且還可能逆轉(zhuǎn)Venetaclax的耐藥性[36-38]。許多臨床試驗(yàn)評(píng)估了MCL-1抑制單藥或與Venetaclax聯(lián)合使用的安全性及有效性。Maritoclax是首次開發(fā)的MCL-1抑制劑，由于它可影響多種抗凋亡靶點(diǎn)，而使其臨床應(yīng)用受到限制[39]。隨后開發(fā)了許多特異性小分子MCL-1抑制劑，如AMG397、AMG176、S64315、AZD5991，其中AMG397和AMG176的臨床試驗(yàn)因一些參與患者出現(xiàn)突發(fā)性心力衰竭而被停止進(jìn)行，結(jié)合臨床前研究，考慮MCL-1的抑制可能與心力衰竭的發(fā)生有關(guān)[40-42]。

抑制MCL-1表達(dá)的策略不僅包括直接靶向MCL-1，還可通過(guò)破壞轉(zhuǎn)錄或翻譯的間接靶向。周期蛋白依賴性激酶(CDK)通過(guò)控制基因的轉(zhuǎn)錄在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面起著重要作用，該酶的抑制可以優(yōu)先減少短半衰期蛋白MCL-1的表達(dá)，目前CDK9抑制劑(Alvocidib)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，在阿糖胞苷(Ara-C)和米托蒽醌中加入Alvocidib來(lái)誘導(dǎo)治療新診斷Aml，CR率高達(dá)70%，明顯高于傳統(tǒng)7+3方案(46%)，在MCL-1表達(dá)水平較高的Aml中Alvocidib的作用似乎更明顯[43-45]。一種名為TP-1287的Alvocidib口服藥劑，與其他抑制劑相比，對(duì)CDK9的抑制時(shí)間可能更長(zhǎng)，抑制MCL-1效果更顯著，可能對(duì)間接靶向MCL-1治療Aml更具有臨床意義[46]。Atuvecidib是CDK9的另一種選擇性抑制劑，臨床前研究表明，Atuvecidib具有良好的療效和耐受性，臨床研究正在進(jìn)行中[47]。Dinaciclib是CDK1、CDK2、CDK5和CDK9的一種有效的抑制劑，在一項(xiàng)與吉妥珠單抗比較的試驗(yàn)中，雖沒有觀察到客觀療效，但其表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤活性[48]。其他幾種正在開發(fā)的CDK抑制劑目前也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，如CYC065、TGO2101、BYA1251152、Vovucilib、AZD4573。

NEDD8活化酶可催化蛋白質(zhì)降解過(guò)程中的限速步驟，而該酶抑制劑Pevonedistat便可加快細(xì)胞蛋白質(zhì)的降解[49]。研究表明，Pevonedistat可通過(guò)上調(diào)NOXA與Venetoclax產(chǎn)生協(xié)同作用，也可以減少M(fèi)CL-1 表達(dá)，作為一種間接MCL-1抑制劑發(fā)揮抗白血病作用[50]。

線粒體氧化磷酸化可促進(jìn)白血病干細(xì)胞的存活，并且受BCL-2和谷氨酰胺水平的調(diào)節(jié)[51]。在臨床前模型中，谷氨酰胺酶抑制劑可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖停滯并激活凋亡途徑，這可能會(huì)增強(qiáng)白血病細(xì)胞對(duì)Venetoclax的敏感性[52]。谷氨酰胺酶抑制劑在Aml的發(fā)展及其與BCL-2抑制的聯(lián)合效果需進(jìn)一步評(píng)估。

淋巴惡性腫瘤相關(guān)臨床前研究表明，穩(wěn)定BH3-only促凋亡蛋白NOXA與靶向MCL-1聯(lián)合治療可能是一種有效的方法。例如，應(yīng)用脂肪酸合成酶抑制劑聯(lián)合CDK抑制劑，在治療套細(xì)胞淋巴瘤中取得較好的抗腫瘤活性[53]。此外，一種新的5-氮雜胞苷誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的非遺傳機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，它可通過(guò)轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)BH3-only促凋亡蛋白NOXA來(lái)實(shí)現(xiàn)，并且在該研究中還表明，無(wú)論Venetoclax單藥還是與5-氮雜胞苷的聯(lián)合治療Aml，NOXA的穩(wěn)定表達(dá)是實(shí)現(xiàn)Venetoclax活性的關(guān)鍵決定因素[54]。由此可推測(cè)穩(wěn)定NOXA與MCL-1或BCL-2抑制劑(如Venetoclax)聯(lián)合治療Aml時(shí)可能具有協(xié)同的抗白血病作用。

2 通過(guò)外源途徑凋亡

凋亡抑制因子(IAPs)是一類具有抗凋亡功能的蛋白質(zhì)家族，XIAP和CIAP1、CIAP2是這個(gè)家族的重要成員，IAPs的過(guò)度表達(dá)已被證明與Aml患者的化療耐藥及不良預(yù)后有關(guān)[55,56]。XIAP是IAPs家族中表達(dá)最廣泛和最有效的抗凋亡蛋白質(zhì)，而AEG35156可通過(guò)抑制其活性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)白血病細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[57]。早期的臨床試驗(yàn)表明，與單一誘導(dǎo)化療方案相比，AEG35156聯(lián)合化療藥物治療難治性Aml患者的療效更好[58]。然而，在隨機(jī)Ⅱ期研究中并未表現(xiàn)出相似的良好效果，可能與其不能對(duì)靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的有效抑制有關(guān)[59]。在誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡方面，RO-BIR2與腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體或Ara-C可能具有協(xié)同作用，進(jìn)一步支持了評(píng)估這些藥物的相關(guān)性研究[60]。

CIAP是IAP家族蛋白的另一個(gè)成員，其凋亡活性可被一種線粒體成分(SMAC)所拮抗，目前已被用于靶向治療Aml[61]。Birinapant是一種SMAC模擬物，在大部分原發(fā)性Aml樣本中可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡:其中51%明顯敏感，21%中度敏感，28%耐藥，并且可以與其他化療藥物協(xié)同抑制白血病細(xì)胞[62]。在接受阿扎胞苷治療的骨髓增生異常綜合征患者中應(yīng)用Birinapant 聯(lián)合硫唑嘌呤治療的一項(xiàng)Ib期研究表明，該聯(lián)合方案具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，并且在HMA預(yù)處理的患者中也觀察到相似反應(yīng)，表明對(duì)HMA也具有一定的敏感性[63]。上述研究清楚地顯示了SMAC模擬物對(duì)CIAP抑制的靶向效應(yīng)和HMA增敏作用。隨后對(duì)新診斷高危骨髓增生綜合征或慢性粒單核細(xì)胞白血病患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期研究，比較了硫唑嘌呤單藥及與Birinapan聯(lián)合的療效，結(jié)果表明2組緩解率無(wú)差異，但兩藥聯(lián)合組產(chǎn)生了更大的藥物毒性，由此，該研究被提前終止[64]。Brumatti等[65]進(jìn)行的研究評(píng)估了caspase 抑制劑(Emricasan)與Birinapant的聯(lián)合作用，Emricasan可以增強(qiáng)Birinapan誘導(dǎo)Aml細(xì)胞凋亡的敏感性。這兩種藥物的聯(lián)合可能為Aml的治療提供了一個(gè)潛在的機(jī)會(huì)。

IAP家族蛋白的另一個(gè)成員Survivin，在Aml中也是高表達(dá)的，其抑制劑已被開發(fā)出來(lái)。LY2181308作為Survivin抑制劑，可通過(guò)干擾細(xì)胞周期進(jìn)程在體外誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，并可與化療藥物產(chǎn)生協(xié)同促凋亡作用[66]。在一項(xiàng)LY 2181308單藥及與Idarubicin和Ara-C聯(lián)合治療24例復(fù)發(fā)/難治Aml研究中，LY2181308單藥除了使Survivin表達(dá)降低外，沒有顯示出有意義的反應(yīng)，而應(yīng)用聯(lián)合治療患者的CR率為25%，ORR率為56%[67]。

3 通過(guò)p53途徑

在Aml患者中，若沒有p53突變或缺失，細(xì)胞周期停滯和凋亡可通過(guò)p53蛋白或其下游途徑的功能喪失而失調(diào)。其中，MDM2可與p53形成復(fù)合物，導(dǎo)致p53轉(zhuǎn)錄減少、核輸出增加，并通過(guò)蛋白酶體降解增加[11]。由此，可通過(guò)抑制MDM2與p53間的相互作用以恢復(fù)p53途徑來(lái)促使白血病細(xì)胞凋亡，在此方面，目前已經(jīng)開發(fā)了多種化合物來(lái)靶向治療Aml。

Nutlins，一種直接MDM2抑制劑，在MDM2擴(kuò)增的異種移植模型中可顯著降低白血病負(fù)荷，也可使人類白血病細(xì)胞顯著凋亡[68,69]。目前已經(jīng)開發(fā)了幾種MDM2的小分子抑制劑，如RG7112、CGM097、AZD6244等，它們?cè)诩?xì)胞系和人類樣本中均顯示出了較強(qiáng)的抗白血病作用[70-73]。在Andreeff等[74]進(jìn)行的試驗(yàn)中,116例Aml患者接受RG7112治療后，其中 30例可觀察到抗白血病活性，但僅有5例患者符合國(guó)際工作組的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。為了提高藥物選擇性和安全性，第二代MDM2抑制劑RG7388 (Idasanutlin)已被開發(fā)，Yee等[75]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心Ⅰ、Ⅱ期研究來(lái)評(píng)估Idasanutlin作為單藥或與Ara-C聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治 Aml的安全性及有效性，Idasanutlin單藥和聯(lián)合Ara-C的CR/CRi率分別為21%和24%。有反應(yīng)者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為315 d，無(wú)反應(yīng)者為43.5 d。為進(jìn)一步評(píng)估相關(guān)療效，Idasanutlin聯(lián)合Ara-C治療復(fù)發(fā)/難治 Aml患者的Ⅲ期試驗(yàn)已開始。

MDM2抑制劑對(duì)RAS-RAF-MEK-ERK途徑具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)MCL-1的降解，因此，MDM2和BCL-2的雙重抑制可協(xié)同增加Aml模型中的細(xì)胞凋亡[76,77]。在一項(xiàng)正在進(jìn)行的國(guó)際Ib期研究中，>60歲復(fù)發(fā)/難治Aml患者獲得的CR/CRi率為37%(11/30)，在Ⅱ期研究中應(yīng)用推薦劑量Venetoclax，CR/CRi率為50%(9/18)[78]。這明顯高于在相似人群中報(bào)道的Venetoclax單藥或Venetoclax與HMA等藥物聯(lián)合治療的應(yīng)答率，表明靶向雙重凋亡途徑在臨床上可能具有協(xié)同作用，并且在BCL-2/BCL-XL和BCL-2/MCL-1較高的患者中應(yīng)答率可能會(huì)增加[79]。由于MDM2抑制劑的抗白血病活性依賴于功能性p53蛋白的存在，因此，這類藥物在p53突變患者中的作用很大程度上是無(wú)效的。在治療過(guò)程中，若檢測(cè)到p53突變，這可能提示MDM2抑制劑已產(chǎn)生耐藥[80]。

BCL-2抑制劑開發(fā)的逐步完善使得Venetoclax治療Aml獲得成功批準(zhǔn)，不僅減少了藥物的非靶毒性，而且也顯著改善了患者的臨床效果。雖然MCL-1抑制劑的積極開發(fā)仍在進(jìn)行，但尚不確定這些抑制劑是否具有足夠的安全性以便廣泛應(yīng)用。綜合上述試驗(yàn)結(jié)果，考慮Venetoclax可能會(huì)成為治療Aml的重要組成部分，并且聯(lián)合使用活性藥物(如HMA、LDAC)可以提高緩解率和長(zhǎng)期療效。在應(yīng)用Venetoclax治療過(guò)程中，耐藥性是常見的，因?yàn)榘籽〖?xì)胞可上調(diào)其他重要的抗凋亡蛋白(如MCL-1和BCL-XL)以補(bǔ)償BCL-2的抑制。因此，聯(lián)合靶向兩種或多種抗凋亡蛋白似乎是一個(gè)比較好的選擇。通過(guò)將SMAC模擬物結(jié)合caspase-8抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，有可能成為新的聯(lián)合靶點(diǎn)。最后，通過(guò)恢復(fù)p53活性是靶向Aml細(xì)胞凋亡的另一種手段，在臨床上已顯示出較強(qiáng)的抗白血病作用，特別是第二代Idasanutlin的使用。同樣，與其他藥物類似，MDM2抑制劑當(dāng)與其他化療藥物聯(lián)合使用時(shí)效果較好。

靶向凋亡途徑是治療Aml的有效策略,尋找與新型靶向藥物的最佳聯(lián)合方案可能是未來(lái)需要解決的關(guān)鍵任務(wù)。同樣，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，識(shí)別預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物以確定患者最佳的抗凋亡聯(lián)合方案也是至關(guān)重要的。