陳雪，索盼盼，趙亞坤，苗國英

(河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056002)

0 引言

研究表明，脂肪組織不僅是機(jī)體能量儲(chǔ)備器官，還是最大的內(nèi)分泌器官[1]。它可以分泌多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)如網(wǎng)膜素(omentin)、內(nèi)脂素(visfatin)、瘦素(leptin)、脂聯(lián)素 (adiponectin)、抵抗素(resistin)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin - 6, IL - 6)、和視黃醇結(jié)合蛋白4 (retinol binding protein 4) 等，這些激素可以通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌的途徑參與調(diào)節(jié)食欲、能量消耗、胰島素敏感性、糖脂代謝、參與炎癥及免疫應(yīng)答等功能。內(nèi)脂素(visfatin) 是脂肪細(xì)胞因子家族的新成員，是當(dāng)今一個(gè)研究熱點(diǎn)，在許多皮膚疾病中的作用被廣泛研究。本文就內(nèi)脂素在皮膚病中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 內(nèi)脂素與銀屑病

銀屑病(psoriasis)是一種以紅斑、鱗屑為特征的炎細(xì)胞浸潤性皮膚病，被認(rèn)為是Th1 /Th17細(xì)胞顯性增強(qiáng)血管生成而致病[2]。Chyl-Surdacka KM等[3]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的內(nèi)脂素濃度明顯高于對照組，且與CRP值、PASI、BSA之間也存在正相關(guān)性。然而，未觀察到內(nèi)脂素的血清濃度與BMI、脂肪分布(WHR)、皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)(DLQI)、疾病持續(xù)時(shí)間之間存在顯著相關(guān)性。鄒倩等[4]薈萃分析結(jié)果表明，銀屑病患者的血清內(nèi)脂素水平也顯著高于對照組，并且，血清內(nèi)脂素水平與PASI呈正相關(guān)。這與嚴(yán)偉強(qiáng)等[5]及國外Gerdes等[6]研究結(jié)果一致，提示內(nèi)脂素可能與銀屑病發(fā)病有關(guān)且可能反映銀屑病的嚴(yán)重程度。另一方面，也有研究表明銀屑病患者的血清內(nèi)脂素水平與對照組無顯著差異[7,8]。

2 內(nèi)脂素與扁平苔蘚

扁平苔蘚(Lichen Planus,LP)是一種病因不明的炎癥性皮膚病，典型皮損為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹，可累及皮膚、皮膚附屬器、黏膜、指(趾)甲等，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，細(xì)胞免疫可能與本病的發(fā)生及加重有關(guān)[9]。Ismail S等[10]首次發(fā)現(xiàn)LP患者的血清內(nèi)脂素水平高于健康對照組(P＜0.0001)，與BMI和腰圍顯著正相關(guān)。Gerdes S等[11]認(rèn)為內(nèi)脂素是由參與LP病理發(fā)病的細(xì)胞產(chǎn)生的，而炎癥期間釋放的促炎因子也會(huì)使內(nèi)脂素的血清水平的升高，其發(fā)病機(jī)制可能包括炎癥或免疫反應(yīng)的改變，促進(jìn)IL-1、TNF和IL-6的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)了它們促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的能力。WAbdel Moneim等[12]發(fā)現(xiàn)，LP患者血清和唾液中內(nèi)脂素水平顯著升高。

3 內(nèi)脂素與特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性反復(fù)發(fā)作的炎癥性皮膚病，具有遺傳性、過敏性和瘙癢性等特征，常并發(fā)支氣管哮喘和過敏性鼻炎等[13]。日本一項(xiàng)臨床研究顯示：輕度、中度和重度AD患者的血清內(nèi)脂素水平高于正常對照組，且與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)[14]。成人的特應(yīng)性皮炎患者血清內(nèi)脂素濃度較正常人增加，而在兒童特應(yīng)性皮炎患者的血清中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素水平則顯著減低，可能是由于兒童AD和成人AD的潛在機(jī)制存在差異造成的[15,16]。此外，AD目前被認(rèn)為是雙相性疾病，在急性病中Th2型反應(yīng)占主導(dǎo)地位，而在慢性病中Th1型反應(yīng)占主導(dǎo)地位[17]。因此，內(nèi)脂素可能與成年期慢性期的成人發(fā)病AD和經(jīng)典AD有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素對兒童AD具有保護(hù)作用，但未觀察到內(nèi)脂素水平的性別差異[18]。

4 內(nèi)脂素與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累的炎性自身免疫性疾病[19]。Chung等[20]研究發(fā)現(xiàn)SLE患者的血清內(nèi)脂素濃度高于正常對照組，但與BMI之間無明確的相關(guān)性，該研究還發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素的濃度與血沉、CRP這些炎癥指標(biāo)無明確的相關(guān)性。麻貞貞等[21]研究顯示SLE患者血清中異常升高的內(nèi)脂素可以導(dǎo)致B細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞水平升高、存活時(shí)間延長，從而參與SLE的發(fā)生。Rezaei M等[22]臨床研究與Lee Y等[23]的薈萃分析及Mansour H.E.S等[24]的研究結(jié)果一致，SLE患者血清內(nèi)脂素水平均升高。然而在印度一項(xiàng)臨床研究顯示出相反的結(jié)果，與健康對照組相比，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者內(nèi)脂素水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)[25]。

5 內(nèi)脂素與皮肌炎

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為皮疹和進(jìn)行性近端肌無力[26]，包括典型皮肌炎(classic dermatomyositis, CDM)和無肌病皮肌炎(amyopathic dermatomyositis, ADM)。DM除常伴有肺、關(guān)節(jié)受累，還與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[27-29]。H Hulejová等[30]研究首次顯示抗JO-1陽性肌炎患者血清內(nèi)脂素水平顯著高于健康受試者，并與VAS(視覺模擬評分法)評估的臨床肌肉活動(dòng)相關(guān)。與非炎癥性肌肉對照組相比，肌炎患者肌肉組織內(nèi)脂素表達(dá)上調(diào)以及內(nèi)脂素水平升高與肌肉疾病活動(dòng)性之間的相關(guān)性(通過肌炎活動(dòng)度視覺模擬評分MYOACT評估)支持內(nèi)脂素在皮肌炎發(fā)病機(jī)制中的可能作用。有研究發(fā)現(xiàn)，初診成人DM患者血清內(nèi)脂素基因表達(dá)顯著增加，但未發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與疾病活動(dòng)之間存在顯著的相關(guān)性。且成人DM與青少年DM的血清脂肪因子基因表達(dá)存在差異，青少年DM患者的肌肉組織內(nèi)脂素基因表達(dá)顯著上調(diào)(P=0.028)，而成年DM患者僅觀察到顯著性趨勢(P=0.08)[31]。

6 內(nèi)脂素與痤瘡

痤瘡(acne)是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，與雄激素、皮脂分泌增多、毛囊皮脂腺開口異常過度角化和痤瘡丙酸桿菌增殖等因素有關(guān)[32]。研究發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)脂素可能在痤瘡中起關(guān)鍵作用，在埃及對30例中度和重度尋常痤瘡患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：痤瘡患者組織和血清內(nèi)脂素水平顯著高于健康對照組。患者和對照組的組織內(nèi)脂素顯著高于血清內(nèi)脂素[33]。此可能的解釋是：(1)內(nèi)脂素與胰島素受體結(jié)合，產(chǎn)生胰島素抵抗，刺激導(dǎo)管角化過度；(2)內(nèi)脂素刺激促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細(xì)胞介素16(IL-6)；(3)內(nèi)脂素表達(dá)增加是因?yàn)門LR-2和TLR-4激活劑將其與痤瘡的先天理論聯(lián)系起來。這驗(yàn)證了Kovács等[34]的研究，即痤瘡患者體內(nèi)內(nèi)脂素的表達(dá)是由于皮脂細(xì)胞分泌所致。

7 內(nèi)脂素與系統(tǒng)性硬化癥

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種異質(zhì)性自身免疫疾病，主要特征包括皮膚及內(nèi)臟纖維化、免疫異常、閉塞性微血管損傷等，可導(dǎo)致多器官纖維化，危及生命[35]。已有研究證實(shí)，內(nèi)脂素具有促纖維化作用[36,37]。Sawicka K[38]等、Masui等[39]及Ozgen等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，局限性皮膚SSc(lcSSc)、彌漫性皮膚SSc(dcSSc)、系統(tǒng)性硬化癥(ssc)患者和健康對照組的血清內(nèi)脂素水平?jīng)]有差異。且Sawicka K[38]等還發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)脂素水平與發(fā)病時(shí)間無關(guān)，這與Masui等[39]的報(bào)告相反，他們發(fā)現(xiàn)，在早期和中期dcSSc中，血清內(nèi)脂素水平與正常水平相當(dāng)，但在晚期dcSSc顯著增加，這可能是疾病亞型和疾病持續(xù)時(shí)間的不同比例的結(jié)果。Jakub ókiewicz等[41]研究發(fā)現(xiàn)，晚期系統(tǒng)性硬化癥患者(持續(xù)時(shí)間＞6年)血清內(nèi)脂素水平升高且與皮損消退呈正相關(guān)，其可能的機(jī)制是內(nèi)脂素誘導(dǎo)的Th1極化和對真皮成纖維細(xì)胞的直接抗纖維化作用[42]。最新一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化患者與健康對照組相比，內(nèi)脂素的水平顯著升高。調(diào)整體重指數(shù)后，差異減小[43]。

8 內(nèi)脂素與白塞病

白塞病(Beh?et's disease, BD)是一種多系統(tǒng)性血管炎性疾病，目前病因不明，以反復(fù)發(fā)作的口腔和外陰潰瘍、眼炎為主要特征，因此也稱為口-眼-生殖器三聯(lián)征[44]。HaticeSezen等[45]研究發(fā)現(xiàn)，白塞病患者的血清內(nèi)脂素水平明顯低于健康對照組。活動(dòng)期BD患者的血清內(nèi)脂素水平低于非活動(dòng)期BD患者，但差異不顯著。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示：白塞病患者循環(huán)內(nèi)脂素水平低于健康對照者，提示內(nèi)脂素可能在BD發(fā)病機(jī)制中具有免疫作用[46]。但已有大量研究證實(shí)，內(nèi)脂素水平在許多炎癥性疾病中升高[47]。這可能與Kralisch等[48]在其體外研究中確定的TNF-α和IL-6抑制脂肪組織中的內(nèi)脂素基因表達(dá)有關(guān)，或者也可能涉及一些其他因素[49]。目前相關(guān)研究較少，仍需大量研究探討內(nèi)脂素可能在白塞病的發(fā)病機(jī)制中的作用。

9 內(nèi)脂素與過敏性紫癜

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura，HSP)是一種病因不明以免疫復(fù)合物介導(dǎo)的全身系統(tǒng)性小血管炎為主要病理改變的自身免疫性疾病，兒童好發(fā)，呈自限性，主要表現(xiàn)：非血小板減少性可觸性皮膚紫癜、腹痛、消化道出血、關(guān)節(jié)腫痛并伴有活動(dòng)障礙及腎臟受累等，預(yù)后主要取決于腎臟是否受累及腎臟損害的嚴(yán)重程度[50,51]。Na Cao等[52]采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定43例HSP患者和45例正常人的血清內(nèi)脂素水平，結(jié)果顯示：血清內(nèi)脂素通過誘導(dǎo)早期B細(xì)胞形成，在過敏性紫癜急性期升高，恢復(fù)期恢復(fù)到正常水平，血清內(nèi)脂素水平與過敏性紫癜嚴(yán)重程度存在顯著正相關(guān)。有腎臟受累的HSP患者的血清內(nèi)脂素水平顯著高于無腎臟受累的HSP患者。提示內(nèi)脂素可能在HSP的發(fā)病機(jī)制中起作用。內(nèi)脂素可能是評估HSP患者疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物之一。

皮膚科作為一門以視觸診為主要診斷方式的學(xué)科，大多皮膚病缺乏較為體系化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來脂肪因子在眾多疾病的診斷評估方面得到了良好的研究與探討，其在皮膚科的應(yīng)用前景也備受關(guān)注。本文因研究的局限性，還不能明確得出visfatin在皮膚科的應(yīng)用具體及可行性，但其為皮膚疾病的診斷治療及預(yù)后判斷提出了新的思路。