楊鏵琦

(遂寧市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 遂寧)

0 引言

子癇前期(preeclampsia，PE)是臨床上的常見(jiàn)妊娠期疾病，未經(jīng)及時(shí)有效治療可嚴(yán)重影響孕婦及胎兒的健康，甚至進(jìn)展為子癇，導(dǎo)致不良的預(yù)后[1]。臨床上，PE的發(fā)病率約為3%～5%，其中因PE或子癇所致病死率約為10%～15%[2]。PE的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為母體、胎盤及胎兒之間多種復(fù)雜因素相互復(fù)雜作用導(dǎo)致了PE發(fā)生，而血管內(nèi)皮損傷及活性物質(zhì)過(guò)度釋放是其中的重要致病原因[3]。PE發(fā)病影響因素多，個(gè)體首發(fā)癥狀表現(xiàn)不一，部分孕婦在發(fā)病時(shí)可能并無(wú)高血壓或蛋白尿情況，臨床上對(duì)PE的早期識(shí)別及診斷較為困難，影響了及時(shí)的干預(yù)治療。因此，臨床指南一直推薦開(kāi)發(fā)及篩選更為優(yōu)良的無(wú)創(chuàng)生物學(xué)指標(biāo)來(lái)用于PE的早期診斷評(píng)估。Endoglin(CD105)是內(nèi)皮細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，其功能與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF-β)及其受體密切相關(guān)[4]?？扇苄訣ndoglin(soluble Endoglin，sEng)是胎盤組織Endoglin釋放至外周血中的一種可溶性蛋白形式，屬于血管生成抑制因子，與微血管收縮及舒張的平衡相關(guān)，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在如高血壓、惡性腫瘤、慢性腎病等的多種疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[5]。此，本研究對(duì)sEng水平用于PE的臨床診斷價(jià)值進(jìn)行了探討，以求為PE診斷篩選更為準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)提供參考。

1 患者與方法

1.1 患者

納入2018年7月至2020年5月在我院婦產(chǎn)科就診住院的PE患者83例，其中輕度PE患者47名，重度PE患者36名，一般情況及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見(jiàn)表1。同時(shí)納入在我院進(jìn)行常規(guī)孕檢的健康妊娠女性32例作為對(duì)照，年齡為33.67±4.79歲。兩組間年齡、孕周、吸煙、飲酒情況無(wú)顯著差異。

PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考最新的臨床實(shí)踐指南[6]：妊娠超過(guò)20周，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，且伴有下列任意1項(xiàng)：尿蛋白≥0.3g/24h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥(+)(無(wú)條件進(jìn)行蛋白定量時(shí)的檢查方法)；無(wú)蛋白尿但伴有以下任何1種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變，胎盤-胎兒受到累及等。PE基礎(chǔ)上出現(xiàn)下列任一情況時(shí)可診斷為重度PE[6]：①血壓持續(xù)升高不可控制：收縮壓≥160mmHg 和(或)舒張壓≥110mmHg；②腎功能受損：尿蛋白≥2.0g/24h，少尿(24h尿量 ＜400mL，或每小時(shí)尿量 ＜17mL)或血肌酐水平 ＞106μmol/L；③持續(xù)頭痛、視覺(jué)障礙或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)；④持續(xù)上腹部疼痛及肝包膜下血癥或肝破裂表現(xiàn)；⑤轉(zhuǎn)氨酶水平異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)升高；⑥低蛋白血癥伴有胸水、腹水或心包積液；血液系統(tǒng)異常：⑦血小板(platelet，PLT)持續(xù)下降至＜100×109/L，微血管內(nèi)溶血，表現(xiàn)有貧血、黃疸或血清乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)升高；⑧肺水腫；⑨胎兒生長(zhǎng)受限或羊水過(guò)少、胎死宮內(nèi)、胎盤早剝。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前存在高血壓基礎(chǔ)患者；②合并妊娠期膽汁淤積及其他嚴(yán)重疾??；③人工受孕；④妊娠期糖尿病及合并糖尿??；⑤妊娠前有嚴(yán)重基礎(chǔ)肝腎疾??；妊娠合并貧血。

1.2 臨床資料收集及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

患者首次產(chǎn)檢時(shí)收集臨床資料，記錄患者妊娠前身高、體重、吸煙飲酒情況等。根據(jù)規(guī)范方法檢測(cè)患者血壓、心率及臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。收集患者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)剩余血清標(biāo)本，凍存于-20℃冰箱，以備檢測(cè)使用。血清sEng的檢測(cè)使用ELISA方法，按照試劑盒要求規(guī)范檢測(cè)sEng濃度，所有檢測(cè)樣本設(shè)置2個(gè)復(fù)孔，檢測(cè)結(jié)果取均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 18.0軟件分析處理數(shù)據(jù)，GraphPad Prism 5.0軟件繪圖。計(jì)量資料正態(tài)分布使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布使用中位值(P25～P75)表示，組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用n(%)表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson(正態(tài)分布資料)或Spearman(非正態(tài)分布資料)相關(guān)法。ROC曲線分析診斷價(jià)值，曲線下面積(AUC)≥0.750提示診斷價(jià)值較高。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料、臨床檢測(cè)指標(biāo)、血清sEng水平

患者一般資料及臨床檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果見(jiàn)表1。PE組與健康對(duì)照組相比，年齡、孕周、孕次、吸煙、飲酒等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PE組平均動(dòng)脈壓、血清Cr、臍動(dòng)脈S/D值、妊娠前BMI均高于健康對(duì)照組。PE組血清sEng水平(4.28±1.34)ng/mL高于健康對(duì)照組(2.81±0.92)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)；重度PE患者血清sEng水平(5.17±1.22)ng/mL高于輕度PE(3.61±0.99)ng/mL患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)(圖1)。

表1 患者一般資料及臨床檢測(cè)指標(biāo)

圖1 PE組與健康對(duì)照組sEng水平(ng/mL)

圖2 血清sEng用于區(qū)別診斷PE及健康對(duì)照的ROC曲線

2.2 PE患者血清sEng與臨床檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析

PE 組中，sEng水平與平均動(dòng)脈壓 (R=0.630，P＜0.001)、血清Cr(R=0.775，P＜0.001)、臍動(dòng)脈 SD 比值 (R=0.702，P＜0.001)呈顯著正相關(guān)，與年齡 (R=0.160，P=0.149)、BMI(R=0.175，P=0.114)及孕周(R=0.198，P=0.072)無(wú)相關(guān)性。健康對(duì)照組中，血清sEng水平與平均動(dòng)脈壓 (R=148，P=0.420)、血清 Cr(R=0.230，P=0.205)、臍動(dòng)脈 S/D 比值 (R=0.034，P=0.851)、年齡 (R=-0.139，P=0.449)、BMI(R=0.152，P=0.405)及孕周 (R=-0.298，P=0.098)無(wú)相關(guān)性。

2.3 血清sEng用于診斷PE的ROC曲線分析

血清sEng水平用于區(qū)別診斷PE及健康對(duì)照時(shí)的AUC為 0.820(95%CI：0.739-0.901)，cut-off值取為 3.33ng/mL 時(shí)，診斷靈敏度為0.735，特異度為0.781(圖2)。血清sEng水平區(qū)別診斷重度及輕度PE的AUC為0.842(95%CI：0.758-0.925)，cut-off值取4.23ng/mL時(shí)，診斷靈敏度為0.806，診斷特異度為0.748(圖3)。

圖3 血清sEng用于區(qū)別診斷重度及輕度PE的ROC曲線

3 討論

PE是妊娠期的特發(fā)性疾病，也是危及孕婦與胎兒的嚴(yán)重疾病，PE的致病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為胎盤缺血缺氧及血管內(nèi)皮損傷在其中發(fā)揮重要的核心作用[3]。sEng是血清中反映內(nèi)皮細(xì)胞功能改變的重要標(biāo)志物，既往的研究也顯示在sEng在高血壓、惡性腫瘤疾病中存在表達(dá)異常，有一定的臨床診斷及預(yù)后價(jià)值[7]。我們的研究觀察了血清sEng及sFlt-1在PE患者中的差異性表達(dá)，并探討了這種差異與疾病嚴(yán)重程度及臨床轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性。

本研究中也發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，PE患者血清sEng水平存在顯著升高，而且重度PE患者血清sEng水平高于輕度PE，sEng及sFlt-1水平與反映PE嚴(yán)重程度的臨床指標(biāo)(平均動(dòng)脈壓、血清Cr、臍動(dòng)脈S/D值等)呈顯著相關(guān)，在一定程度上可以反映PE的嚴(yán)重程度。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，血清sEng用于區(qū)別診斷PE時(shí)具有較高的準(zhǔn)確度，且sEng可用于區(qū)別診斷重度及輕度PE，具有一定的臨床診斷價(jià)值。相關(guān)的國(guó)內(nèi)外研究方面，如Zhang等[8]的研究顯示，PE患者血清sEng水平存在顯著升高，且sEng水平用于診斷PE的AUC高達(dá)0.873，診斷靈敏度及特異度分別為0.816及0.905。Leanos-Miranda等[9]的大樣本臨床研究還發(fā)現(xiàn)，在PE患者中，sEng水平與血壓、蛋白尿、血清乳酸、ALT等指標(biāo)存在顯著相關(guān)性，同時(shí)與新生兒體重、孕婦血小板計(jì)數(shù)等存在顯著負(fù)相關(guān)，高sEng水平的PE患者更容易發(fā)生早產(chǎn)(HR=2.23)，sEng水平是預(yù)測(cè)PE孕婦不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述研究結(jié)果與本研究相似，均提示了sEng具有作為PE無(wú)創(chuàng)診斷標(biāo)志物的重要價(jià)值。由于PE致病本身的復(fù)雜性，sEng參與PE致病及發(fā)展的機(jī)制并未完全闡明，但最新的研究也顯示，sEng可能通過(guò)調(diào)控骨生成蛋白(BMP)相關(guān)信號(hào)通路的表達(dá)來(lái)參與PE的致病[10,11]。同時(shí)，基于細(xì)胞和動(dòng)物模型的研究也顯示，通過(guò)靶向調(diào)控sEng的表達(dá)，可能有助于降低PE時(shí)血管內(nèi)皮損傷，從而發(fā)揮治療及阻斷PE的作用，也為臨床上開(kāi)發(fā)新的PE靶向藥物提供了一定的參考[12,13]。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，PE患者存在sEng水平的顯著升高，且sEng水平用于PE具有較高的臨床診斷及評(píng)估價(jià)值。研究也存在一定的不足之處，如納入的總體樣本量較小、缺少對(duì)sEng指標(biāo)的動(dòng)態(tài)觀察等。下步還需要對(duì)sEng在PE的致病及進(jìn)展中的作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究探討，并開(kāi)展更為前瞻性的臨床研究來(lái)驗(yàn)證sEng的臨床診斷及預(yù)后價(jià)值，從而使更多的患者從中獲益。