周立新，倪俊

1989年，Caplan教授[1]首次提出穿支動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。╞ranch atheromatous disease，BAD）的概念，主要指由主干動(dòng)脈發(fā)出的穿支動(dòng)脈開(kāi)口部發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化并引起管腔狹窄或閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)囊或腦橋等深部腦組織的小梗死。Caplan提出BAD概念的重要意義在于強(qiáng)調(diào)了BAD的血管管壁病理改變以動(dòng)脈粥樣硬化為主，與高血壓所致的小動(dòng)脈纖維玻璃樣變顯著不同，臨床治療和預(yù)后存在差異。此后20年，BAD相關(guān)病理研究很少，且迄今血管影像檢查仍無(wú)法直觀顯示穿支動(dòng)脈管壁，導(dǎo)致BAD臨床診斷和相關(guān)研究存在瓶頸，因此長(zhǎng)期以來(lái)BAD這一概念并未引起臨床重視。

近十余年隨著影像技術(shù)的進(jìn)步及認(rèn)識(shí)的提高，BAD再次受到關(guān)注。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，BAD是急性缺血性卒中特別是亞洲人群缺血性卒中的重要病理生理機(jī)制之一[2-4]，且BAD相關(guān)卒中更易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)及早期進(jìn)展，導(dǎo)致預(yù)后不佳[4-6]。臨床上需要早期識(shí)別并及時(shí)干預(yù)從而改善預(yù)后，因此針對(duì)BAD的研究至關(guān)重要。本文將結(jié)合現(xiàn)有研究對(duì)BAD的流行病學(xué)、臨床影像特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)及防治策略等進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)BAD的重視和認(rèn)知水平，并在一定程度上促進(jìn)開(kāi)啟針對(duì)BAD的臨床研究。

1 BAD及其相關(guān)卒中的病理生理機(jī)制

穿支動(dòng)脈供血區(qū)皮層下小梗死既往被認(rèn)為存在以下三種機(jī)制：①小動(dòng)脈（100～400 μm）纖維玻璃樣變導(dǎo)致穿支動(dòng)脈的遠(yuǎn)端閉塞并引起局部腦組織缺血梗死，即經(jīng)典的腦小血管?。╯mall vessel disease，SVD）所致的腔隙性梗死；②大動(dòng)脈粥樣硬化病變（large artery atherothrombotic disease，LAD）導(dǎo)致載體動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或原位血栓形成致穿支動(dòng)脈開(kāi)口處閉塞；③由心臟來(lái)源的栓子或近端（顱外或顱內(nèi)）大動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈栓子造成穿支動(dòng)脈栓塞所致的梗死[1]。自1965年Fisher[7]提出了腔隙性梗死的概念以來(lái)，學(xué)者們一直認(rèn)為小動(dòng)脈纖維玻璃樣變是孤立皮層下梗死的最主要病理生理機(jī)制。然而，1971-1989年間，F(xiàn)isher和Caplan基于3例“腔隙性梗死”患者的臨床病理研究結(jié)果，提出一部分“腔隙性梗死”是由于穿支動(dòng)脈粥樣硬化閉塞性病變所致，而非經(jīng)典的小動(dòng)脈纖維玻璃樣變[1，8-9]。且臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的皮層下單發(fā)梗死患者，特別是在亞洲人群中，更容易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或早期進(jìn)展，且梗死灶的大小和形態(tài)不同于典型的腔隙性梗死灶，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)心源性栓塞及大動(dòng)脈狹窄或閉塞的證據(jù)，推測(cè)這些患者的梗死機(jī)制可能不同于大動(dòng)脈狹窄、小動(dòng)脈病變及心源性栓塞，而是一組獨(dú)立的病因/發(fā)病機(jī)制所致的梗死。

1989年，Caplan[1]基于多年臨床觀察及病理研究結(jié)果在上述三種卒中機(jī)制外，提出了BAD的病理學(xué)概念，并明確指出BAD是第四種導(dǎo)致皮層下單發(fā)梗死的機(jī)制，即由于①穿支動(dòng)脈本身的動(dòng)脈粥樣硬化性病變；②載體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊堵塞穿支動(dòng)脈開(kāi)口；③載體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊延伸至穿支動(dòng)脈開(kāi)口。這三種病理形式均可導(dǎo)致穿支動(dòng)脈開(kāi)口處的狹窄和閉塞，由此造成穿支動(dòng)脈供血區(qū)單發(fā)梗死灶。由于BAD為穿支開(kāi)口部位的閉塞，而非小動(dòng)脈遠(yuǎn)端閉塞，因此BAD相關(guān)的梗死灶位置上應(yīng)該更接近載體動(dòng)脈，且病灶體積可能較經(jīng)典的腔隙性梗死病灶更大，相應(yīng)地可能導(dǎo)致更重的臨床癥狀及更高的早期進(jìn)展率。這種機(jī)制能夠解釋上述臨床中的困惑，且被越來(lái)越多的臨床研究證實(shí)是急性缺血性卒中的一個(gè)重要機(jī)制[10-13]。

2 BAD的流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

2.1 BAD的流行病學(xué) 有關(guān)BAD至今僅有少數(shù)的病理報(bào)告[14]，尚無(wú)大規(guī)模BAD及相關(guān)卒中的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。普遍認(rèn)為BAD相關(guān)卒中在亞裔、西班牙裔和非洲裔黑人人群中較為常見(jiàn)，Deguchi等[5]發(fā)現(xiàn)日本急性缺血性卒中患者中9.1%（152/1665）為BAD相關(guān)卒中，而一項(xiàng)來(lái)自香港的研究發(fā)現(xiàn)約18.3%（132/720）的急性缺血性卒中為BAD相關(guān)卒中[15]，既往針對(duì)BAD的研究也多數(shù)局限于亞洲國(guó)家[16-17]。

2.2 BAD的危險(xiǎn)因素 現(xiàn)有研究結(jié)果提示BAD的危險(xiǎn)因素與LAD和SVD無(wú)明顯差異，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等，尚未發(fā)現(xiàn)BAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。主要原因是各研究缺乏統(tǒng)一的BAD入組標(biāo)準(zhǔn)，且多數(shù)研究樣本量偏小。研究顯示，在BAD相關(guān)卒中人群中高血壓的發(fā)生率為38%～92%[5，13]，糖尿病為23%～53%[18-19]，高脂血癥17%～86%[20-21]，吸煙為0～50%[2，5]。部分研究通過(guò)對(duì)BAD與SVD的對(duì)比發(fā)現(xiàn)二者危險(xiǎn)因素存在明顯差異，糖尿病與BAD有更顯著的相關(guān)性[1，22-23]。也有研究顯示，與SVD比較，BAD具有更高的高血脂和高同型半胱氨酸發(fā)生率[21，24]。而多數(shù)研究均提示BAD與LAD的危險(xiǎn)因素?zé)o顯著差異[15，23]。上述研究結(jié)果提示，BAD的危險(xiǎn)因素可能與LAD更為相似，而不同于SVD。此結(jié)果與BAD的動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變一致，也驗(yàn)證了現(xiàn)有的BAD的基于臨床影像診斷標(biāo)準(zhǔn)與病理診斷的一致性。未來(lái)還需在統(tǒng)一入組標(biāo)準(zhǔn)的前提下，進(jìn)行較大樣本的多中心研究獲得明確的BAD流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素?cái)?shù)據(jù)。

3 BAD的臨床及影像特征

3.1 BAD的臨床特征 BAD相關(guān)卒中可表現(xiàn)為T(mén)IA和腦梗死。BAD相關(guān)卒中癥狀與SVD所導(dǎo)致的經(jīng)典腔隙綜合征表現(xiàn)類(lèi)似，但BAD在起病早期更易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），甚至?xí)霈F(xiàn)對(duì)側(cè)肢體全癱，短期內(nèi)預(yù)后不良。

3.1.1 BAD相關(guān)TIA BAD相關(guān)TIA報(bào)道較少，主要表現(xiàn)為頻繁刻板發(fā)作的面部、上肢和下肢無(wú)力發(fā)作，多數(shù)患者最終會(huì)進(jìn)展為腦梗死。1993年，Donnan等[25]發(fā)現(xiàn)了一組患者表現(xiàn)為頻繁刻板發(fā)作的TIA，并命名為內(nèi)囊預(yù)警綜合征（capsular warning syndrome，CWS），作者發(fā)現(xiàn)這些患者大血管均未見(jiàn)明顯狹窄，因此推測(cè)CWS的主要病因是SVD。但SVD為穿支動(dòng)脈遠(yuǎn)端小動(dòng)脈急性閉塞，臨床多直接表現(xiàn)腔隙性卒中，無(wú)法解釋反復(fù)刻板TIA發(fā)作，而CWS的典型癥狀為頻繁刻板發(fā)作，因此認(rèn)為CWS的主要病因可能不是SVD。本團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用HR-MRI研究發(fā)現(xiàn)2例CWS患者均合并載體動(dòng)脈斑塊，提出CWS的可能機(jī)制為載體動(dòng)脈斑塊堵塞穿支開(kāi)口或BAD致穿支開(kāi)口狹窄，相應(yīng)供血區(qū)低灌注，從而導(dǎo)致臨床反復(fù)刻板TIA[26]。同樣有學(xué)者根據(jù)CWS患者的磁共振灌注成像研究結(jié)果也提出相似機(jī)制[27]。

3.1.2 BAD相關(guān)卒中早期神經(jīng)功能惡化 研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于其他類(lèi)型卒中，BAD相關(guān)卒中更易出現(xiàn)END和早期預(yù)后不良等臨床特征，END發(fā)生率為17%～75%[28，5]。造成END發(fā)生率差異大的原因主要是各研究對(duì)END的定義不一致，且早期進(jìn)展的時(shí)間定義差異性更大（從發(fā)病后1 h內(nèi)到14 d）。在急性缺血性卒中隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)BAD相關(guān)卒中是END的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[4，16，28-30]。BAD更易引起END的機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為可能與局部血栓形成導(dǎo)致低灌注、局部血腦屏障破壞加重組織水腫、側(cè)支循環(huán)代償較差、炎癥及神經(jīng)興奮性毒性作用等相關(guān)[31]。有研究關(guān)注了BAD相關(guān)END的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)就診時(shí)高NIHSS評(píng)分、LDL-C＞140 mg/dL、高同型半胱氨酸以及CRP增高可能是END的危險(xiǎn)因素[21]。上述研究提示對(duì)于急性缺血性卒中患者，特別是出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或END的患者中，早期識(shí)別和診斷BAD具有重要的臨床意義，有助于及時(shí)調(diào)整治療方案改善預(yù)后。但上述結(jié)果多數(shù)來(lái)源于單中心回顧性研究，未來(lái)還需更大樣本的多中心前瞻隊(duì)列研究關(guān)注BAD與END的臨床相關(guān)性及其影響因素，為臨床預(yù)防END提供有利的證據(jù)和指導(dǎo)。

3.1.3 BAD相關(guān)卒中的預(yù)后 BAD相關(guān)卒中的功能預(yù)后好于LAD相關(guān)卒中，差于SVD相關(guān)卒中。Suto等[32]對(duì)1310例缺血性卒中患者進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究（平均隨訪時(shí)間751 d），結(jié)果顯示大的皮層下梗死（病因可歸類(lèi)為BAD）短期預(yù)后與LAD相關(guān)卒中相似，而長(zhǎng)期預(yù)后與SVD相關(guān)卒中相似；與心源性卒中和大動(dòng)脈粥樣硬化卒中相比，BAD患者病死率及卒中復(fù)發(fā)率明顯減低。BAD相關(guān)卒中具有獨(dú)立的預(yù)后特征，短期預(yù)后不良，而長(zhǎng)期預(yù)后相對(duì)較好，也提示BAD可能是獨(dú)立于LAD和SVD以外的一個(gè)疾病實(shí)體。

3.2 BAD的腦結(jié)構(gòu)影像特征 現(xiàn)有的血管影像檢查手段無(wú)法清晰顯示穿支動(dòng)脈管壁特征，因此BAD相關(guān)梗死灶的特征對(duì)于BAD的診斷具有重要意義。豆紋動(dòng)脈相關(guān)深部單發(fā)梗死及腦橋旁正中動(dòng)脈相關(guān)腦橋梗死更容易識(shí)別，因此臨床研究關(guān)注較多。

3.2.1 BAD相關(guān)梗死灶空間分布特征 BAD和SVD受累血管均為穿支動(dòng)脈及分支。病理研究顯示，BAD的穿支動(dòng)脈病變位于近端開(kāi)口處，而SVD的血管病變多位于遠(yuǎn)端。因此，臨床上BAD相關(guān)梗死灶的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)MRIDWI上梗死灶與載體動(dòng)脈的位置關(guān)系來(lái)確定，BAD相關(guān)梗死灶更靠近載體動(dòng)脈或穿支動(dòng)脈起始部。其中，豆紋動(dòng)脈BAD相關(guān)梗死灶大多表現(xiàn)為靠近大腦中動(dòng)脈或累及基底節(jié)的最底部，在冠狀位影像上顯示自下向上似扇形擴(kuò)展的“逗號(hào)樣”梗死灶，或在頭部軸位DWI上累及≥3個(gè)層面（圖1）；而腦橋BAD相關(guān)梗死灶表現(xiàn)為梗死灶靠近中線，病灶多為楔形，底部緊靠腦橋腹側(cè)表面，尖部朝向腦橋被蓋（圖2）；病灶大部分位于基底動(dòng)脈腦橋旁中央支的供血區(qū)域內(nèi)，常位于腦橋中下部，很少累及第四腦室底，多數(shù)情況下不同時(shí)合并腦橋外病灶[33]。

3.2.2 BAD相關(guān)梗死灶的直徑 BAD相關(guān)梗死灶的直徑范圍一直存在一定爭(zhēng)議。Feekes等[34]對(duì)穿支動(dòng)脈的微血管分布進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示穿支血管的1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)分支構(gòu)成了終末端的微血管床。Phan等[35]發(fā)現(xiàn)穿支區(qū)梗死的大小取決于穿支血管的分級(jí)，1級(jí)穿支病變者梗死灶最大，3級(jí)穿支病變者梗死灶最小，其中最大的梗死灶直徑可達(dá)30 mm。理論上BAD相關(guān)梗死灶直徑大于SVD相關(guān)腔隙性梗死灶，因此目前多數(shù)研究較為一致的標(biāo)準(zhǔn)是BAD病灶直徑≥15 mm[33]。但BAD病灶直徑的上限并不明確，有學(xué)者曾提出穿支動(dòng)脈梗死的病灶直徑多數(shù)均應(yīng)＜20 mm，而≥20 mm的病灶多與大腦中動(dòng)脈狹窄相關(guān)。但Phan等的研究提示1級(jí)穿支動(dòng)脈病灶直徑即可達(dá)30 mm，因此目前多數(shù)研究并未對(duì)BAD相關(guān)梗死灶直徑設(shè)定一個(gè)明確的上限。

相比直徑，病灶的空間分布特征（水平軸位病灶累及層面數(shù)）對(duì)于診斷的價(jià)值可能更大。本團(tuán)隊(duì)近期研究提示梗死灶在DWI上軸位≥4個(gè)連續(xù)層面與更輕的腦白質(zhì)高信號(hào)明確相關(guān)，而梗死灶直徑≥15 mm卻未顯示類(lèi)似的相關(guān)性，提示軸位累及層面相較直徑對(duì)于BAD診斷可能更有提示意義[36]。后循環(huán)BAD則多以病灶與穿支動(dòng)脈的位置關(guān)系診斷而非病灶直徑。

圖1 穿支動(dòng)脈粥樣硬化性疾病相關(guān)梗死灶（豆紋動(dòng)脈供血區(qū)）

圖2 不同病因所致的腦橋梗死病灶區(qū)別

3.2.3 BAD的其他影像特征 近年來(lái)有研究開(kāi)始關(guān)注BAD的其他影像特征，如SVD影像標(biāo)記物負(fù)荷及全身動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷等?；贐AD的病理為動(dòng)脈粥樣硬化，推測(cè)與SVD相比，BAD可能比SVD影像負(fù)荷較輕，而全身動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷較重。Nah等[37]回顧分析了805例皮層下小梗死患者的臨床影像資料，其中114例符合BAD診斷，發(fā)現(xiàn)BAD組的SVD影像標(biāo)記物（白質(zhì)高信號(hào)和微出血）顯著低于SVD組，而大動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷（無(wú)癥狀顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化或冠狀動(dòng)脈疾病）顯著高于SVD組。我們團(tuán)隊(duì)在急性孤立性腦橋梗死的急性期影像研究中也得到了相同的結(jié)果，BAD組具有更低的SVD影像標(biāo)記物負(fù)荷[23]。但也有部分研究結(jié)論不同，Men等[38]的研究發(fā)現(xiàn)220例BAD患者中白質(zhì)高信號(hào)的發(fā)生率高達(dá)86.4%。上述差異的原因可能是沿用的BAD診斷標(biāo)準(zhǔn)不同所致。因此，迫切需要制定統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.4 BAD的高分辨血管影像研究 如前所述，盡管現(xiàn)有的血管影像檢查包括HR-MRI均無(wú)法顯示穿支動(dòng)脈管腔及管壁特征，然而HR-MRI可以發(fā)現(xiàn)載體動(dòng)脈非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，上述斑塊可堵塞穿支開(kāi)口或延伸至穿支開(kāi)口近端導(dǎo)致皮層下梗死，因此通過(guò)HR-MRI發(fā)現(xiàn)載體動(dòng)脈斑塊及其與穿支開(kāi)口的位置關(guān)系可以輔助診斷BAD（圖3）。Chung等[2]通過(guò)HRMRI研究顯示60%（9/15例）的急性皮層下梗死患者存在載體動(dòng)脈斑塊，發(fā)現(xiàn)存在載體動(dòng)脈斑塊患者更易出現(xiàn)符合BAD診斷的梗死灶。Miyaji等[39]報(bào)道了1例腦橋旁正中動(dòng)脈梗死患者，HR-MRI顯示基底動(dòng)脈斑塊延伸至旁正中動(dòng)脈起始部位。最近一項(xiàng)豆紋動(dòng)脈供血區(qū)深部梗死的HR-MRI隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)存在載體動(dòng)脈的負(fù)性重構(gòu)現(xiàn)象，也從一定程度上解釋了BAD相關(guān)卒中行HR-MRI檢查能觀察到明顯的動(dòng)脈粥樣硬化而MRA卻并未顯示管腔狹窄[40]。近幾年中國(guó)學(xué)者針對(duì)BAD的高分辨全腦血管管壁影像學(xué)的研究可同時(shí)顯示載體動(dòng)脈管壁及穿支動(dòng)脈長(zhǎng)度、數(shù)量等形態(tài)學(xué)特征，部分研究結(jié)果提示皮層下單發(fā)梗死癥狀側(cè)的穿支動(dòng)脈數(shù)量和長(zhǎng)度較對(duì)側(cè)或?qū)φ战M顯著減低，進(jìn)一步證實(shí)皮層下單發(fā)梗死與穿支動(dòng)脈相關(guān)[41-42]。遺憾的是，迄今HR-MRI無(wú)法直視穿支動(dòng)脈管壁本身，因此期待影像學(xué)的進(jìn)一步優(yōu)化。

另外，研究者也試圖通過(guò)更先進(jìn)的影像檢查方法來(lái)更精準(zhǔn)地診斷BAD。近期研究發(fā)現(xiàn)，高場(chǎng)強(qiáng)MRI（7T MRI）及超高分辨率CTA（ultra-high-resolution CTA）可較清晰顯示穿支動(dòng)脈，未來(lái)可能具有較大的診斷潛力[43-44]。

圖3 穿支動(dòng)脈粥樣硬化性疾病相關(guān)卒中

4 BAD的臨床影像診斷

BAD的定義和概念源于病理，迄今無(wú)公認(rèn)的臨床影像診斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)研究沿用目前普遍接受的BAD影像標(biāo)準(zhǔn)，主要通過(guò)DWI上梗死灶與載體動(dòng)脈的位置關(guān)系來(lái)確定：深部小梗死灶局限于1個(gè)或少數(shù)幾個(gè)穿支動(dòng)脈供血區(qū)域。豆紋動(dòng)脈供血區(qū)BAD，形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為冠狀位自下向上似扇形擴(kuò)展的“逗號(hào)樣”梗死灶或頭部軸位DWI影像上≥3個(gè)層面（層厚5～7 mm），病灶直徑≥15 mm。腦橋BAD，在腦橋旁正中動(dòng)脈供血區(qū)，梗死病灶在頭部軸位DWI上由腦橋深部延伸至腦橋腹側(cè)表面。

除了影像標(biāo)準(zhǔn)外，BAD診斷還需結(jié)合臨床特征，排除其他缺血性卒中的病因，主要包括：①心臟檢查除外心源性栓塞，輔助檢查排除夾層，血管炎等其他病因；②腦血管檢查顯示同側(cè)顱外大動(dòng)脈無(wú)＞50%狹窄或易損斑塊，載體動(dòng)脈無(wú)＞50%狹窄（HR-MRI顯示載體動(dòng)脈斑塊不能除外BAD）。

5 BAD與缺血性卒中病因分型的關(guān)系

長(zhǎng)期以來(lái)，BAD能否作為缺血性卒中的一個(gè)獨(dú)立病因一直存在爭(zhēng)議。目前臨床及研究中廣泛應(yīng)用TOAST分型進(jìn)行卒中病因分型診斷[45]，TOAST分型中并未將BAD單獨(dú)列出，而是將其納入小動(dòng)脈病變類(lèi)型或被歸入隱源性卒中，這種分類(lèi)顯然不符合BAD相對(duì)獨(dú)立的病理特征。2014年，Hart等[46]提出的不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source，ESUS）這一概念，指出ESUS是隱源性卒中的重要組成，并提出ESUS病因多數(shù)仍為心源性栓塞。然而，近期發(fā)表的利伐沙班vs阿司匹林對(duì)近期原因不明栓塞性卒中患者的卒中及系統(tǒng)性栓塞的二級(jí)預(yù)防作用（Rivaroxaban Versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）亞組分析發(fā)現(xiàn)，在入組的3972例ESUS患者中，12.5%為BAD相關(guān)卒中，提示在ESUS中BAD是較為常見(jiàn)的病因類(lèi)型，特別是亞洲人群和東歐人群[47]。2012年，高山等[3]首次在中國(guó)缺血性卒中病因分型（Chinese ischemic stroke subclassification，CISS）中，對(duì)穿支動(dòng)脈疾病進(jìn)行單獨(dú)分類(lèi)。根據(jù)CISS分型，對(duì)于穿支動(dòng)脈區(qū)存在孤立梗死灶的患者，如果發(fā)現(xiàn)其載體動(dòng)脈有粥樣硬化斑塊或任何程度的粥樣硬化性狹窄，則歸入大動(dòng)脈粥樣硬化型，其他被歸入穿支動(dòng)脈疾病。因此，Caplan提出的BAD的3種病理表現(xiàn)形式在CISS分型中被分別歸類(lèi)到大動(dòng)脈粥樣硬化型（載體動(dòng)脈的粥樣硬化斑塊堵塞穿支動(dòng)脈開(kāi)口，載體動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊延伸至穿支動(dòng)脈開(kāi)口處）或者穿支動(dòng)脈疾?。ù┲?dòng)脈起始部的微動(dòng)脈粥樣硬化）。但是CISS分型中的穿支動(dòng)脈病依然包括動(dòng)脈粥樣硬化和小動(dòng)脈纖維玻璃樣變兩種病理形式，所以依然未將BAD視為一種獨(dú)立的病因，或者仍無(wú)法從技術(shù)上將BAD與SVD這兩種病因真正做出區(qū)別。

6 BAD的治療和預(yù)防

BAD的治療包括急性期治療和二級(jí)預(yù)防，基于上述卒中發(fā)生及早期進(jìn)展的機(jī)制，急性期維持血壓和腦灌注，避免不恰當(dāng)?shù)慕笛獕褐委熀头e極抗血小板、強(qiáng)化他汀治療非常關(guān)鍵。遺憾的是，盡管給予上述優(yōu)化藥物治療，仍有部分患者卒中進(jìn)展導(dǎo)致預(yù)后不良，因此未來(lái)探索BAD的精準(zhǔn)化治療迫在眉睫。

6.1 急性期溶栓治療 迄今缺乏專(zhuān)門(mén)針對(duì)BAD治療的較大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前BAD的急性期治療主要遵循缺血性卒中急性期治療指南。由于不合并大血管狹窄，血管內(nèi)治療對(duì)于BAD患者并不適用。穿支動(dòng)脈原位血栓形成可能是BAD相關(guān)卒中的重要發(fā)病機(jī)制之一，因此理論上靜脈溶栓治療對(duì)BAD相關(guān)卒中可能有效。Mustanoja等[48]回顧性分析了957例接受靜脈rt-PA溶栓治療患者的病因分型，結(jié)果顯示穿支動(dòng)脈區(qū)域孤立梗死患者相對(duì)于其他類(lèi)型缺血性卒中，溶栓治療后出血率更低，神經(jīng)功能預(yù)后更好。但上述研究?jī)H為回顧性研究，也未對(duì)穿支梗死進(jìn)行更細(xì)致的分類(lèi)，因此BAD相關(guān)卒中的靜脈溶栓治療的有效性和安全性還需進(jìn)一步的前瞻研究證實(shí)。

BAD相關(guān)卒中臨床上易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或進(jìn)展加重，在急性期治療中面臨挑戰(zhàn)，是目前BAD相關(guān)卒中的治療難點(diǎn)。個(gè)別研究關(guān)注了BAD患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓后是否能夠有效預(yù)防END發(fā)生，Park等[6]的研究連續(xù)入組了35例豆紋動(dòng)脈供血區(qū)BAD相關(guān)卒中，其中9例溶栓患者中66.7%發(fā)生了END，其他26例未溶栓患者中69.2%發(fā)生了END，結(jié)果顯示靜脈rt-PA溶栓并未有效預(yù)防END，也未顯著改善患者的預(yù)后。上述研究均來(lái)源于回顧性或單中心小樣本研究，存在明顯的局限性。

6.2 BAD的抗栓治療 抗血小板治療是BAD相關(guān)卒中急性期和二級(jí)預(yù)防的重要治療方案，特別是出現(xiàn)END時(shí)，聯(lián)合抗血小板藥物治療非常關(guān)鍵，主要采用的方案包括阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷等。西洛他唑具有血管擴(kuò)張和內(nèi)皮保護(hù)作用，鑒于其作用機(jī)制及前期研究的結(jié)果，研究者推測(cè)西洛他唑聯(lián)合其他抗血小板藥物可能對(duì)預(yù)防BAD患者的病情進(jìn)展有效[49]。Kimura等[50]對(duì)141例BAD相關(guān)卒中患者進(jìn)行了多中心前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)早期西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷較單抗血小板治療能夠顯著減少END的出現(xiàn)。此外，研究者還探索了新的抗血小板藥物的治療效果，如血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班，具有起效快、作用強(qiáng)、半衰期短的特點(diǎn)，可能對(duì)于控制BAD患者的癥狀反復(fù)刻板發(fā)作或END有效。我國(guó)學(xué)者近期發(fā)表了一項(xiàng)小型的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，靜脈應(yīng)用替羅非班對(duì)于終止CWS發(fā)作及改善預(yù)后可能具有潛在的效果[51]。在進(jìn)展性卒中患者中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，替羅非班靜脈泵入維持至少24 h，僅在小動(dòng)脈閉塞型的亞組（多數(shù)可歸類(lèi)為BAD相關(guān)卒中）患者中顯著改善神經(jīng)功能癥狀[52]。上述小樣本結(jié)果提示，替羅非班在預(yù)防BAD患者的癥狀加重和改善預(yù)后等方面具有較大的潛力，未來(lái)需要多中心隨機(jī)對(duì)照研究針對(duì)替羅非班的安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究。

BAD的病理為動(dòng)脈粥樣硬化性，理論上抗凝治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的效果有限。NAVIGATE ESUS研究亞組分析顯示，與阿司匹林比較，BAD患者應(yīng)用新型口服抗凝藥利伐沙班并未能顯著降低卒中或栓塞事件復(fù)發(fā)，但主要出血事件也未顯著增加[47]。

鑒于BAD相關(guān)卒中及END的機(jī)制尚不完全明確，針對(duì)多種機(jī)制的綜合治療也是目前臨床應(yīng)用和研究探索的方向，如抗凝、抗血小板、神經(jīng)保護(hù)、升壓及擴(kuò)容等。Yamamoto等[53]提出聯(lián)合應(yīng)用選擇性凝血酶抑制藥（阿加曲班）、抗血小板、血管擴(kuò)張藥（西洛他唑）和自由基清除劑（依達(dá)拉奉）的“雞尾酒療法”治療BAD，與傳統(tǒng)治療組（單用奧扎格雷、阿加曲班或二者聯(lián)用）比較，雖然前者未能預(yù)防BAD患者的END，但1個(gè)月后的mRS評(píng)分顯著降低。

6.3 控制危險(xiǎn)因素 積極控制BAD的危險(xiǎn)因素對(duì)于阻止BAD早期進(jìn)展及預(yù)防卒中復(fù)發(fā)非常關(guān)鍵?？紤]到BAD的動(dòng)脈粥樣硬化病理改變，他汀類(lèi)藥物具有改善血管內(nèi)皮功能、抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，可能對(duì)BAD的早期進(jìn)展有額外的效果。Ryoo等[40]的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)BAD患者給予早期強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療，HR-MRI顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變得更小和更穩(wěn)定。但目前尚無(wú)強(qiáng)化他汀治療改善BAD臨床預(yù)后的臨床研究。

綜上所述，BAD是一種獨(dú)立的疾病概念，是引起急性孤立性皮層下梗死的常見(jiàn)和重要的病理機(jī)制之一，值得關(guān)注。但目前尚未形成統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)BAD的臨床診治及研究工作仍面臨挑戰(zhàn)，先進(jìn)的影像學(xué)檢查方法具有較大的潛力突破診斷瓶頸。BAD相關(guān)卒中急性期易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或神經(jīng)功能惡化，早期給予有效的治療措施對(duì)于改善預(yù)后相當(dāng)重要。BAD的治療仍存在爭(zhēng)議，至今尚未發(fā)現(xiàn)能阻止BAD患者早期病情進(jìn)展的有效治療方法，未來(lái)還需更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)尋找BAD的最佳治療方案。

【點(diǎn)睛】穿支動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是導(dǎo)致缺血性卒中的一種重要的病理機(jī)制，具有獨(dú)特的臨床、影像及預(yù)后特征。