王結(jié)群，吳毅泰，王星，徐晟，李任任，聶志余，李云霞（*第一作者）

隨著M R I檢查的臨床普及，多種影像學(xué)異常改變在老年人群中被發(fā)現(xiàn)，如腔隙灶（lacunes，LAC）、白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、血管周圍間隙擴大（enlarged perivascular space，ePVS）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）等，這些影像學(xué)異常被認為是腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）影像標志物[1]。這些標志物常常同時出現(xiàn)，有學(xué)者認為將這些標志物綜合起來更能全面反映腦小血管病變嚴重程度，因此提出了CSVD總負荷的概念[2]。CSVD病變散在、多發(fā)，可以影響到多個與認知功能有關(guān)的結(jié)構(gòu)，但CSVD總負荷與認知功能、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）下降、腦萎縮發(fā)生之間的關(guān)系尚不明確，臨床上亟待進一步探索。本研究納入存在記憶力下降主訴，但既往無卒中事件發(fā)作史的患者，探討CSVD總負荷與認知功能、CBF、腦萎縮之間的關(guān)系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2015年12月-2017年12月連續(xù)就診于同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及記憶力減退專病門診主訴記憶力下降的患者。

納入標準：①有記憶力下降主訴；②年齡＞55歲；③腦血管病危險因素相關(guān)病史明確；④能配合完成神經(jīng)心理評估、影像學(xué)檢查；⑤研究數(shù)據(jù)齊全。

排除標準：①既往有卒中病史；②合并其他可能引起認知功能障礙的相關(guān)疾病，包括甲狀腺功能異常、嚴重貧血、梅毒、艾滋?。虎塾心X腫瘤及腦外傷病史；④有精神病史者或先天精神發(fā)育遲緩；⑤既往行支架、起搏器等金屬植入術(shù)無法進行MRI檢查的患者；⑥顱內(nèi)外動脈狹窄超過50%的患者；⑦近期服用改善認知及神經(jīng)活性藥物。

1.2 研究方法 收集所有患者臨床資料，包括性別、年齡、教育經(jīng)歷等一般人口學(xué)資料，血管危險因素（高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙史及酗酒史），認知評估（MoCA評分），以及影像學(xué)資料。MoCA量表采用北京版[3]，評分范圍為0～30分，其中受教育年數(shù)＜12年者，總分加1分（滿分不超過30分），評估人員為一名接受過神經(jīng)心理學(xué)測評培訓(xùn)的專職醫(yī)務(wù)人員。CSVD總負荷和腦萎縮評估人員分別為一名接受過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生，以上評分均為盲法評估。

吸煙：依據(jù)1984年世界衛(wèi)生組織對于吸煙調(diào)查方法的定義：一生中連續(xù)或累計吸煙1年以上，每天至少1支。酗酒：每天飲白酒≥50 g或啤酒≥2瓶，每周≥5 d。

1.3 CSVD總負荷評估及分組 采用CSVD總負荷評分[4]，具體評分方法如下：①WMH，采用Fazekas評分[5]，腦室旁WMH（Fazakas 3分）或深部WMH（Fazakas≥2分）記為1分；②ePVS，≥11個ePVS記為1分；③LAC，≥1個LAC記為1分；④CMBs，≥1個CMBs記為1分。CSVD總負荷評分為0～4分，根據(jù)評分分成5組（0分、1分、2分、3分、4分）。

1.4 CBF數(shù)據(jù)的獲取 收集患者CTP圖像資料，采用PMA軟件計算全腦血流量的灌注圖，選擇一個頭部平均直徑位置良好的CTA圖像作為標準模板，并在與MRI相對應(yīng)腦結(jié)構(gòu)的三個層面：半卵圓中心層面（胼胝體上方的一層）、基底節(jié)層面（位于側(cè)腦室前、后下部之間的一層）及海馬層面，分別勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI）。將每位患者的CTA原始圖導(dǎo)入Mango軟件，并與標準模板進行解剖對位。將ROI加載到標準化的CTP圖像中。在選定的三個層面獲得額葉、頂葉、顳葉、枕葉、海馬的ROI，并計算這5個區(qū)域的CBF。全腦CBF為雙側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室旁及基底節(jié)區(qū)CBF的平均值。測量時盡量避開靜脈竇和腦室。

1.5 腦萎縮評估 采用全腦皮層萎縮量表[6]對額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉進行腦葉萎縮評分（0～3分）；采用likert量表[7]對前扣帶回、運動皮層、眶額皮層、海馬進行萎縮評分（0～4分）；采用后部皮層萎縮量表對后扣帶回、楔前葉進行萎縮評分（0～3分）。全腦萎縮評分為以上11個區(qū)域的腦萎縮評分總分（0～37分）。本研究還將納入額葉（0～3分）、頂葉（0～3分）、顳葉（0～3分）、枕葉（0～3分）、海馬（0～4分）5個腦區(qū)的腦萎縮評分分別進行分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用表示，兩組采用t檢驗，多組間采用方差分析（ANOVA）進行整體組間比較；呈非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間采用Mann-Whitney U檢驗，多組間采用Kruskal-Wallis進行整體組間比較。計數(shù)資料用百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法進行組間比較。分析CSVD總負荷與MoCA評分、CBF及腦萎縮之間的相關(guān)性，正態(tài)分布資料采用Pearson相關(guān)，非正態(tài)分布資料采用Spearman相關(guān)分析，所有分析均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 共納入200例患者，平均年齡69.16±9.44歲，男性99例（49.5%）。CSVD 0分68例（34.0%），1分62例（31.0%），2分39例（19.5%），3分25例（12.5%），4分6例（3.0%）。各組間MoCA、全腦CBF、額葉CBF、頂葉CBF、枕葉CBF及全腦、額葉、頂葉萎縮評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余均無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.2 CSVD總負荷與認知功能、腦灌注及腦萎縮的相關(guān)性 CSVD總負荷與MoCA評分呈負相關(guān)（r=-0.202，P=0.004）；與全腦（r=-0.234，P=0.001）、額葉（r=-0.252，P＜0.001）、頂葉（r=-0.253， P＜0.001）、枕葉（r=-0.224，P=0.001）CBF呈負相關(guān)，與顳葉、海馬CBF無相關(guān)性；CSVD總負荷與全腦（r=0.313，P＜0.001）、額葉（r=0.393，P＜0.001）及頂葉（r=0.237，P=0.001）的萎縮評分呈正相關(guān)，與顳葉、枕葉及海馬的萎縮評分無相關(guān)性。

3 討論

既往基于單一CSVD影像學(xué)標志物與認知相關(guān)的很多研究結(jié)論不一，有研究顯示W(wǎng)MH、ePVS、CMBs、LAC與認知功能下降相關(guān)[8-9]，也有研究顯示這些標志物與認知功能下降無關(guān)[10-12]。造成結(jié)果不同的原因可能是由于研究單一某個影像學(xué)標志物往往會忽略其他CSVD影像學(xué)標志物對大腦的損害作用及它們之間的協(xié)同作用，有研究發(fā)現(xiàn)LAC與WMH同時出現(xiàn)比單獨出現(xiàn)對認知功能的損害更大[13]。Huijts等[2]將四種CSVD標志物綜合起來，研究各影像學(xué)標志物在累計情況下對大腦功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSVD總負荷與認知功能下降有關(guān)[13]。本研究CSVD總負荷越高，對認知的損害越大，與既往研究結(jié)果一致，提示CSVD總負荷更能反映CSVD對認知的損害作用。

目前，有學(xué)者認為腦萎縮也是CSVD的一個影像學(xué)特征，但是由于其評分方法尚沒有得到廣泛驗證，因此大部分研究都沒有將腦萎縮納入。既往有研究發(fā)現(xiàn)CSVD患者容易出現(xiàn)多部位腦皮質(zhì)萎縮，尤以額部最為明顯[14]。本研究通過對CSVD總負荷與全腦及各個腦區(qū)腦萎縮評分的相關(guān)性分析，亦發(fā)現(xiàn)CSVD總負荷與額葉、頂葉腦萎縮之間存在相關(guān)性。但最近的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，局部腦萎縮僅存在于有認知障礙的CSVD患者，而無認知功能障礙的CSVD與對照組沒有顯著差異[15]，故這種差異性提示腦萎縮與認知功能損害有關(guān)?？v向隊列研究證實，散發(fā)性CSVD患者的腦萎縮速度高于對照組[16]，但兩項在年紀較輕患者中的研究并未發(fā)現(xiàn)這種差異[17-18]，故CSVD總負荷與腦萎縮的相關(guān)性不是絕對的，可能受年齡等因素的影響。橫斷面的相關(guān)性分析需排除年齡等混淆因素，進一步研究和證實。

基于顱內(nèi)大動脈狹窄的研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血管狹窄與顱內(nèi)低灌注明顯相關(guān)[19]，而CSVD總負荷評分也在一定程度代表了CSVD血管病變的程度。Arba等[20]納入了WMH、LAC和腦萎縮作為CSVD標志物，探索CSVD總負荷與白質(zhì)灌注之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CSVD總負荷與腦白質(zhì)低灌注的相關(guān)性較單一影像學(xué)標志物更高，但目前CSVD總負荷與各個腦區(qū)CBF的研究仍較少。本研究發(fā)現(xiàn)CSVD總負荷越高，全腦CBF越低，同時本研究發(fā)現(xiàn)這種灌注的下降，在額葉、頂葉、枕葉更為明顯，故CSVD可能更易導(dǎo)致皮層灌注下降，臨床仍需進一步的研究與探索。

表1 基線資料比較

本研究綜合了WMH、ePVS、LAC、CMBs四種CSVD影像標志物，提示CSVD總負荷能早期預(yù)估認知功能下降和CBF下降，可以作為早期認知功能和CBF下降的評定指標。但本研究也存在一定的局限性：①本研究僅采用MoCA量表評估患者認知功能，未對患者進行更詳細的認知域評估，不能進一步分析CSVD患者認知域損害特征及認知損害與局部腦萎縮的相關(guān)性；②本研究采用視覺量表評估腦萎縮，不能精確體現(xiàn)腦萎縮的程度，可能會導(dǎo)致結(jié)果有一定偏差；③本研究納入的樣本量較小，CSVD總負荷3～4分的患者比例較低，可能會影響結(jié)果的準確度。下一步我們將擴大樣本量，探討CSVD總負荷對CBF下降的預(yù)測界值，從而能提前發(fā)現(xiàn)CSVD患者大腦的低灌注，為臨床治療策略制訂提供幫助。此外，本研究提示CSVD與腦萎縮相關(guān)，但本研究納入人群年紀偏大，其在年輕人群中是否相關(guān)有待臨床進一步研究，同時需要更精準的CSVD影像標志物研究，去探索不同CSVD影像標志物與CBF、腦萎縮的相關(guān)性。

【點睛】本研究提示CSVD總負荷能早期預(yù)估認知功能下降和CBF下降，可以作為早期預(yù)測認知功能和CBF下降的一種指標。