張冉 劉偉超 傅麟勇

摘要：一種常用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化癥等誘發(fā)的各種癥狀的藥物長春西汀，該化合物由匈牙利吉瑞（Gedeon Richter）公司開發(fā)并在1978年上市，自從長春西汀注射液在匈牙利上市后，許多國家也取得了仿制的權利，競相開發(fā)上市。本文介紹pH值和抗氧劑對注射液穩(wěn)定性的影響情況。

關鍵詞：長春西汀注射液PH值 ?抗氧劑 ?穩(wěn)定性

【中圖分類號】R97 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）13--01

引言

長春西汀是從長春花中提取的一種天然藥物，屬于吲哚類生物堿，1980年由匈牙利Gedeon Richter大藥廠開發(fā)成功。自從長春西汀注射液在匈牙利上市后，許多國家也取得了仿制的權利，競相開發(fā)上市。我國于2002年5月24日批準鄭州紅惠制藥有限公司（現(xiàn)更名為河南潤弘制藥股份有限公司）的長春西汀注射液上市，商品名為潤坦?，但由于長春西汀幾乎不溶于水，通過酸堿調節(jié)可溶解在水中，但形成的溶液不穩(wěn)定，因此通過調節(jié)溶液的ph值和加入抗氧劑，所制得的注射液質量穩(wěn)定性較好。

1、儀器與試劑

1.1、儀器安捷倫1260高效液相色譜儀、UV檢測器、紫外可見分光光度計Carry 60（安捷倫）、S400-K型PH計（梅特勒-托利多）

1.2、試劑 長春西?。ㄈ鹗縇innea SA公司）、維生素C（東北制藥集團）、焦亞硫酸鈉、枸櫞酸（湖南爾康制藥有限公司）、山梨醇（南寧化學制藥公司）。

2、方法與結果

2.1、pH值對長春西汀注射液穩(wěn)定性的研究

2.2.1、pH對長春西汀注射液穩(wěn)定性的影響

取注射用水約20ml，加入酒石酸250mg攪拌溶解，再加入長春西汀125mg攪拌至完全溶解，然后加入適量NaHCO3調節(jié)pH值至2.5、3.0、3.3、3.5、3.7、4.0和4.5左右，定容至25ml（配液過程保持溶液充氮），0.45μm濾膜過濾，按每支2ml灌裝，封口，121℃熱壓滅菌15分鐘。

觀察現(xiàn)象：配液過程中當調節(jié)溶液pH為4.5時，主藥析出;調節(jié)pH為2.5、3.0、3.3、3.5、3.7和4.0時，溶液呈無色澄明;經(jīng)121℃熱壓滅菌15分鐘后，pH2.5、3.0、3.3、3.5、3.7溶液呈無色澄明，pH4.0溶液出現(xiàn)少許析出。

2.1.2、針對長春西汀溶液pH值達到4.0時經(jīng)熱壓滅菌會導致主藥析出的現(xiàn)象，做了以下試驗：

①取注射用水約20ml，加入酒石酸250mg攪拌溶解，再加入長春西汀125mg攪拌至完全溶解，然后加入適量NaHCO3調節(jié)pH值至4.0，定容至25ml（配液過程保持溶液充氮）;上述溶液中分別加入②8%山梨醇和③1%苯甲醇后0.45μm濾膜過濾，按每支2ml灌裝，封口，121℃熱壓滅菌15分鐘。

觀察現(xiàn)象：滅菌前3個處方的溶液皆呈無色澄明;熱壓滅菌后，不加入山梨醇和苯甲醇的溶液①以及僅加入山梨醇的溶液②皆出現(xiàn)少許析出，加入苯甲醇的溶液③經(jīng)熱壓滅菌后仍保持澄明狀態(tài)。

處方中苯甲醇的存在對長春西汀溶液的物理穩(wěn)定性有幫助，使制劑增加經(jīng)熱壓滅菌的物理穩(wěn)定性。

綜上，根據(jù)原研制劑質量標準中對制劑pH的規(guī)定及試驗考察結果，確定本制劑制備過程中將pH調節(jié)為3.5;依操作可行性，將pH調節(jié)范圍確定為3.3-3.7。

2.2、抗氧劑對長春西汀溶液穩(wěn)定性的影響

根據(jù)文獻報道（1）、制劑的pH值和長春西汀性質選擇維生素C和焦亞硫酸鈉作為抗氧劑配伍使用。維生素C和焦亞硫酸鈉為常用抗氧劑，維生素C常規(guī)添加量為0.01～0.1%（2），焦亞硫酸鈉常規(guī)添加量為0.1～0.2%（3），故在此范圍內進行抗氧劑的篩選。

量取約處方量80%的注射用水，加入處方量酒石酸攪拌溶解后，加入山梨醇、苯甲醇攪拌溶解，加入處方量長春西汀攪拌至完全溶解，然后緩緩加入碳酸氫鈉調節(jié)pH值至3.50左右，再依次加入維生素C和焦亞硫酸鈉攪拌溶解，補入注射用水至全量（配液過程保持溶液充氮），0.45μm濾膜過濾，按每支2ml灌裝，充氮，封口。121℃熱壓滅菌15分鐘，取樣檢測，重點考察性狀、pH值與有關物質。

維生素C和焦亞硫酸鈉在長春西汀注射液中作為復合抗氧劑以提高長春西汀的溶液穩(wěn)定性，維生素C用量的增加未明顯改善長春西汀穩(wěn)定性作用，且當維生素C在注射劑中濃度增加時維生素C的相關雜質相應增加;

比較了加入0.05%維生素C的基礎上再加入不同用量焦亞硫酸鈉對制劑穩(wěn)定性的影響，結果顯示在實驗設計的焦亞硫酸鈉用量范圍內，制劑的有關物質無明顯差別。

分別測定含有不同焦亞硫酸鈉的長春西汀注射液在經(jīng)過完整制劑過程（配液及滅菌）后其制劑中焦亞硫酸鈉和維生素C的含量，結果見下表。

由上表可知，制劑過程會引起焦亞硫酸鈉含量降低，對維生素C的含量影響較小。根據(jù)上述不同抗氧劑含量對制劑質量的影響結果，結合測定的不同儲存期的兩批次原研制劑的焦亞硫酸鈉的含量，經(jīng)綜合考慮，確定處方中添加0.05%維生素C和0.10%的焦亞硫酸鈉。

3、討論

通過實驗可知，將pH值調至3.5時，長春西汀較為穩(wěn)定。

長春西汀在水中極易被氧化，需要加入抗氧劑，根據(jù)文獻焦亞硫酸鈉與維生素C聯(lián)合使用效果較好，根據(jù)實驗結果可知，當處方中添加0.05%維生素C和0.10%的焦亞硫酸鈉，制得的制劑穩(wěn)定性較好。

參考文獻：

[1]長春西汀注射液（開文通）說明書。匈牙利吉瑞大藥廠

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評中心輔料數(shù)據(jù)庫

[3]藥劑學（第8版）。人民衛(wèi)生出版社。PP133