劉淑清，吉繽郡，葛華迅，劉龍民，黃蓓，紀(jì)翠霞，顧昳赟，曹會(huì)杰，田雨

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?。其主要病理變化為滑膜炎癥，滑膜增厚、血管翳形成等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨和軟骨的破壞，甚至畸形。炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在RA發(fā)病進(jìn)展過程中起著重要作用。IL-6和IL-17在RA的炎癥損傷和骨質(zhì)破壞中扮演重要的角色。本研究通過對56例腎虛血瘀型RA患者治療前后IL-6和IL-17水平進(jìn)行檢測，探討益氣補(bǔ)腎活血方治療RA的作用機(jī)理。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年8月期間在上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院和龍華醫(yī)院就診的門診和住院RA患者56例。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為中藥組(治療組)和西藥組(對照組)，每組28例。治療組女性26例，男性2例；年齡(62.39±4.13)歲，病程(9.12±1.50)年。對照組女性25例，男性3例；年齡(61.67±4.80)歲。病程(9.32±1.36)年。兩組性別、年齡、病程比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)1987年ARA修訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。1)晨僵至少持續(xù)1 h，病程≥6周；2)3個(gè)或3個(gè)以上區(qū)域部位的關(guān)節(jié)炎，病程≥6周；3)腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)炎中，至少有一個(gè)關(guān)節(jié)腫脹，病程≥6周；4)對稱性關(guān)節(jié)炎，兩側(cè)關(guān)節(jié)同時(shí)受累，病程≥6周；5)有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；6)類風(fēng)濕因子陽性；7)手及腕部放射學(xué)改變。以上7條中滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2002年版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·尫痹的診斷依據(jù)、證候分類、療效評(píng)定》[3]，并結(jié)合臨床，制定出肝腎虧虛、瘀血痹阻的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①關(guān)節(jié)疼痛；②關(guān)節(jié)發(fā)冷；③關(guān)節(jié)僵硬；④屈伸不利。次癥：①畏惡風(fēng)寒；②腰膝酸軟；③關(guān)節(jié)重著；④少氣懶言、倦怠乏力；⑤晨僵；⑥自汗；舌、苔：舌質(zhì)淡胖或紫暗，苔白膩或白滑；脈象：脈細(xì)澀或沉細(xì)弱。辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)：具備主癥2項(xiàng)+次癥1項(xiàng)或主癥1項(xiàng)+次癥2項(xiàng)，結(jié)合舌脈，診斷為本證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合上述中醫(yī)肝腎虧虛、瘀血痹阻的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)放射學(xué)分期<Ⅳ期[4]；3)關(guān)節(jié)功能分級(jí)<Ⅳ級(jí)[4]；4)年齡為18～75歲的男性和女性患者；5)自愿參加本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者或者記錄資料不全者；2)RA晚期，已喪失勞動(dòng)能力，關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形，關(guān)節(jié)功能分級(jí)屬于Ⅳ級(jí)者；3)合并有嚴(yán)重疾病如心、腦、肝、腎功能損害和血液系統(tǒng)疾病等；4)孕婦；5)重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)炎等其他免疫性疾?。?)過敏體質(zhì)者；7)精神障礙。

1.5 治療方法

對照組給予甲氨蝶呤片(上海信誼藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2.5 mg/片，批號(hào)：20171003)口服治療，每次10 mg，每周1次，3個(gè)月為1個(gè)療程。劑量根據(jù)病情加減。

治療組在服用甲氨蝶呤片的基礎(chǔ)上，給予益氣補(bǔ)腎活血方。益氣補(bǔ)腎活血方藥物組成：生黃芪30 g，白芍30 g，生白術(shù)10 g，巴戟天20 g，骨碎補(bǔ)15 g，土鱉蟲12 g，中藥制劑由醫(yī)院制劑室加工制成真空包裝的200 mL濃煎液?？诜咳?次，每次100 mL。3個(gè)月為1個(gè)療程，每4周隨訪1次?；颊咴诮邮鼙局委熐霸逊梅晴摅w抗炎藥的，繼續(xù)服用原藥(品種、劑量不變)，疼痛緩解后可逐漸減量至停用。

1.6 觀察指標(biāo)

1)臨床癥狀；2)中醫(yī)證候積分；3)中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)；4)酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測兩組患者治療前后IL-17和IL-6的水平。

1.7 安全性指標(biāo)

觀察血常規(guī)，肝腎功能，用藥后不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)，脫發(fā)等。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較

經(jīng)治療后兩組中醫(yī)證候積分均有明顯的改善(P<0.05，P<0.01)，但其改善情況兩組間比較大都無明顯差異(P>0.05)，僅腰膝痠軟、關(guān)節(jié)僵硬兩項(xiàng)指標(biāo)的改善情況治療組優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候積分比較

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較

治療后治療組的總有效率為92.86%，對照組的總有效率為85.71%。兩組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較(例)

2.3 兩組安全性比較

不良反應(yīng)出現(xiàn)情況；治療組有1例出現(xiàn)惡心嘔吐、1例腹瀉，其程度較輕，發(fā)生率為7.14%；對照組有2例出現(xiàn)惡心嘔吐，2例腹瀉，1例出現(xiàn)肌酐升高，2例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，1例同時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，發(fā)生率為28.57%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

2.4 益氣補(bǔ)腎活血方對IL-6的影響

治療前兩組患者IL-6水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-6水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，治療組的IL-6水平明顯低于對照組。見表4。

表4 兩組患者IL-6水平變化

2.5 益氣補(bǔ)腎活血方對IL-17的影響

治療前兩組患者IL-17水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-17均較治療前下降明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；治療組的下降程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后IL-17水平變化

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一系統(tǒng)性疾病，主要侵犯關(guān)節(jié)的滑膜，滑膜炎和關(guān)節(jié)破壞是RA的兩個(gè)最基本特征。早期以關(guān)節(jié)滑膜的炎性病變?yōu)橹?，后期發(fā)生軟骨和骨的破壞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。

細(xì)胞因子是公認(rèn)的RA炎癥和關(guān)節(jié)損傷的重要介質(zhì)。IL-17是目前新發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)致炎因子[5]，主要由活化的記憶CD4+T淋巴細(xì)胞分泌，可誘發(fā)刺激多種炎性因子的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞的活化，增強(qiáng)炎性細(xì)胞的趨化作用，抑制滑膜細(xì)胞的凋亡，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，放大炎癥效應(yīng)，促進(jìn)RA慢性化[6]。IL-17不僅能誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制軟骨基質(zhì)的形成，而且還能促進(jìn)滑膜血管的增生，形成血管翳，從而加重關(guān)節(jié)的破壞。IL-6是由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，在RA患者血管翳的生成和骨質(zhì)破壞中起重要作用。研究表明，IL-6在炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病中發(fā)揮重要的作用，RA患者的血清和滑膜液中的IL-6水平明顯升高，其水平與RA的疾病活動(dòng)度和關(guān)節(jié)損傷程度呈正相關(guān)，提示抑制IL-6的活性可能是治療RA的重要靶點(diǎn)[7-8]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組臨床癥狀均有所減輕(P<0.05，P<0.01)，治療組較對照組改善明顯(P<0.05)；益氣補(bǔ)腎活血方能明顯改善腰膝痠軟、關(guān)節(jié)僵硬等癥狀，優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后治療組出現(xiàn)的惡心嘔吐、腹瀉、血常規(guī)異常、肝腎功能異常等不良反應(yīng)明顯少于對照組(P<0.05)，說明益氣補(bǔ)腎活血方治療RA具有較好的安全性。治療后兩組患者IL-6和IL-17水平較治療前均明顯降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，治療組IL-6水平較對照組降低明顯(P>0.05)；治療后治療組IL-17水平較對照組降低明顯，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明益氣補(bǔ)腎活血方能夠下調(diào)炎癥因子IL-6和IL-17的表達(dá)水平，具有較好的抑制免疫炎癥作用，可能是其治療RA的作用機(jī)制之一。