何 超 吳海濤

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，貴州遵義 563000

慢性意識障礙（prolonged disorders of consciousness，pDoC）是指意識喪失超過28 d 的意識障礙，通常發(fā)生在顱腦創(chuàng)傷（traumatic brain injury，TBI）特別是重型顱腦創(chuàng)傷（severe traumatic brain injury，sTBI）之后，包括植物狀態(tài)（vegetative state，VS）和微意識狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）。據(jù)報道我國TBI 年發(fā)生率為55.4/10 萬人，其中sTBI 占5%～9%[1]。每年新增pDoC 患者超過7 萬例，年醫(yī)療開支達300～500 億元，給家庭及社會帶來沉重負擔[2]。如何使這一部分患者能夠得到有效治療，使其回歸社會，已成為醫(yī)學工作者們亟待解決的問題。近年來，針對pDoC 促醒治療獲得一定進展，本文就pDoC 促醒治療研究進展綜述如下：

1 藥物治療

藥物治療對改善pDoC 患者意識水平尚無定論。目前臨床報道較多的藥物主要有兩種：金剛烷胺和唑吡坦。金剛烷胺作為一種多巴胺受體激動劑，近年來頻頻出現(xiàn)在pDoC 患者治療中，已成為部分臨床中心低意識狀態(tài)顱腦創(chuàng)傷患者常規(guī)使用藥物。蘇清巖等[3]研究發(fā)現(xiàn)，對于顱腦創(chuàng)傷患者，尤其是中重度顱腦創(chuàng)傷患者，金剛烷胺可有效改善意識。但Fattahi 等[4]的研究顯示金剛烷胺對患者的意識沒有明顯的影響；唑吡坦作為γ-氨基丁酸受體激動劑，有研究認為其主要機制是選擇性與γ-氨基丁酸受體結(jié)合，通過磷酸化迅速改變腦損害后γ-氨基丁酸受體的異常結(jié)構(gòu)，改善腦損害后γ-氨基丁酸受體結(jié)構(gòu)改變引起的細胞代謝離子傳導停止和細胞功能喪失，終止異常代謝，使腦細胞復蘇[5]。唑吡坦治療pDoC 患者取得了積極效果，但也有大樣本人群學數(shù)據(jù)表明唑吡坦對pDoC 患者無效。此外，溴隱亭、左旋多巴、咪達唑侖及一些中醫(yī)藥等也被應用到意識障礙患者促醒治療中，但目前尚無足夠的證據(jù)明確藥物在pDoC患者促醒治療中的具體效果及作用機制。

2 高壓氧治療

近年來，高壓氧治療成為pDoC 治療中廣泛使用的一種方法。有研究顯示[6]，高壓氧治療介入越早，越能改善患者的格拉斯哥量表（Glasgow coma scale，GCS）評分。王振寧等[7]報道高壓氧治療能有效促進sTBI 昏迷患者意識改善，提高sTBI 昏迷患者的清醒率；楊中鑫等[8]發(fā)現(xiàn)高壓氧治療sTBI 患者后，GCS 評分較高壓氧治療前明顯提高。雖然臨床上高壓氧治療TBI 患者的效果明確，但如果過量地使用高壓氧治療，容易產(chǎn)生遲發(fā)性腦病，如腦萎縮、低張力性腦積水、巨大腦室等[9]。高壓氧治療sTBI 患者的作用機制及合適的方案，是下一步研究需解決的問題。

3 針灸治療

作為傳統(tǒng)的中醫(yī)康復治療手段，針灸能顯著改善大腦血液循環(huán)，提高腦皮質(zhì)神經(jīng)細胞的興奮性，促進昏迷患者意識恢復[10]。劉劼等[11]將100 例sTBI 昏迷患者進行對照治療后發(fā)現(xiàn)，早期針灸治療可以有效促進患者意識恢復，且遠期效果較好。承軍[12]指出針灸刺激可降低sTBI 遷延性昏迷患者的昏迷程度。許凱聲等[13]還對sTBI 昏迷患者針刺促醒治療的具體穴位選擇進行了比較，發(fā)現(xiàn)以素髎為主穴位較以水溝為主穴更能縮短促sTBI 昏迷患者蘇醒時間，促醒效果更明顯。目前，針灸治療在sTBI 患者中具有療效好、操作簡單、副作用小的優(yōu)點，已成為臨床sTBI 患者促醒治療的常規(guī)手段。

4 感覺刺激治療

臨床研究發(fā)現(xiàn)，針對sTBI 昏迷患者的神經(jīng)元存在功能喪失和組織結(jié)構(gòu)不完整的問題，可采用感覺刺激治療增強患者腦部生物電活動，從而使患者大腦皮質(zhì)興奮達到促醒作用[14]。聽覺刺激操作簡單，近年發(fā)現(xiàn)其對于意識障礙患者促醒具有一定效果，汪先兵等[15]對TBI 后持續(xù)VS 患者進行音樂輔助治療后，意識及神經(jīng)功能得到改善。戴敏超等[16]報道選擇性音樂療法能更好地發(fā)揮pDoC 患者的康復促醒作用。呂梅芬等[17]對TBI 昏迷患者予以聽覺、觸覺、視覺、嗅覺和味覺等多感覺聯(lián)合刺激，發(fā)現(xiàn)多感覺聯(lián)合刺激可以促進TBI昏迷患者恢復清醒，有利于神經(jīng)功能的恢復，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。感覺刺激治療因操作簡單、療效確切且并發(fā)癥少，有望成為pDoC 患者促醒治療的重要手段。

5 無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控治療

5.1 重復經(jīng)顱磁刺激

重復經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作為一種新興的無創(chuàng)治療方法，近年來被廣泛應用于pDoC 患者促醒治療，具有較大潛力。其工作原理是通過磁信號無衰減地透過顱骨，由時變磁場誘發(fā)出感應電場，在皮層上產(chǎn)生感應電流，使細胞膜去極化達到興奮大腦皮質(zhì)的作用。有研究報道[18]rTMS 治療后雖然MCS 患者意識改善明顯，但VS患者的臨床評估卻無明顯變化。夏小雨等[19]以左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)為刺激靶點，研究發(fā)現(xiàn)rTMS 治療對TBI后MCS 患者有較為明確的促醒調(diào)控作用。朱希等[20]對30 例顱腦創(chuàng)傷后VS 患者對照研究后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)rTMS 治療后VS 患者意識得到改善。此外不同的刺激靶點及調(diào)控參數(shù)可帶來不同的刺激效果，提示調(diào)控參數(shù)及刺激靶點將是未來rTMS 研究關(guān)注的重點。

5.2 經(jīng)顱直流電刺激

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為一種無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，可以通過恒定、低強度直流電作用于特定大腦皮質(zhì)，以興奮皮層神經(jīng)元[21]。tDCS 廣泛應用于治療抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病、癲癇等神經(jīng)及精神疾病。近年來，國內(nèi)外學者嘗試將tDCS 應用在pDoC 患者的促醒治療中，并發(fā)現(xiàn)tDCS 具有一定的促醒作用。Thibaut 等[22]對16 例pDoC 患者左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層tDCS 治療5 d 后，發(fā)現(xiàn)tDCS 可以改善部分MCS 患者的意識，這種意識改善至少維持1 個星期以上。Angelakis 等[23]以前額葉為刺激靶點，比較了tDCS 在不同意識障礙患者中的調(diào)控效果，發(fā)現(xiàn)tDCS 能改善MCS 患者的意識狀態(tài)，但對VS 患者卻沒有明顯改善。池林等[24]將38 例pDoC 患者進行隨機對照研究后顯示：tDCS 聯(lián)合常規(guī)康復治療可改善pDoC 患者的GCS 評分，對pDoC 患者能夠起到很好的調(diào)控作用。然而，目前關(guān)于tDCS 治療多見于pDoC 患者中的MCS 患者，對VS 患者的效果尚需進一步研究。此外，tDCS 治療刺激的部位、時間、參數(shù)及療程亦尚無統(tǒng)一標準，需要更多大樣本的隨機對照研究規(guī)范不同適應證的最佳tDCS 參數(shù)。

5.3 外周神經(jīng)電刺激

外周神經(jīng)電刺激包括正中神經(jīng)電刺激（median nerve electrical stimulation，MNS）及經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，TVNS）。MNS主要通過增加腦血流量從而增強腦電活動，進一步影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，提高覺醒及覺知水平。國內(nèi)一些學者將MNS 應用于pDoC 患者促醒治療后發(fā)現(xiàn)，MNS可作為TBI 后昏迷的一種有效促醒手段，同時還對比了左、右MNS 對持續(xù)VS 促醒治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右MNS 較左MNS 具有更好的促醒效果[25-27]。人類體表具有迷走神經(jīng)傳入纖維分布的唯一區(qū)域是耳甲區(qū)，通過刺激外周神經(jīng)可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，因此，可通過刺激迷走神經(jīng)耳支改變相關(guān)腦區(qū)域的電活動，調(diào)節(jié)相應腦功能。經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)可達到與常規(guī)迷走神經(jīng)刺激術(shù)相近的刺激效果，且較常規(guī)迷走神經(jīng)刺激術(shù)具有更好的無創(chuàng)性。2017 年，Yu 等[28]首次報道了1 例VS 患者接受4 周的TVNS 治療后，意識水平提高到MCS，fMRI 顯示其功能連接性明顯增強，但目前尚無大樣本研究顯示其確切效果，因此，尚需進一步證據(jù)證明TVNS 的有效性。

5.4 低強度聚焦超聲

聚焦超聲（focused ultrasound，F(xiàn)US）可 穿透顱骨并準確地到達腦深部，影響神經(jīng)元的興奮性。近年來FUS 因其良好的穿透性及定位性，在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控中的應用越來越廣泛，已成為神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域的研究熱點。低強度聚焦超聲（low intensity focused ultrasound，LIFU）可以在對神經(jīng)元無損毀基礎(chǔ)上，通過對神經(jīng)元雙層磷脂膜層的機械作用力改變膜電位，從而對神經(jīng)元功能以及神經(jīng)環(huán)路活性進行調(diào)控[29]。Su 等[30]使用LIFU 治療TBI 導致的昏迷小鼠，發(fā)現(xiàn)LIFU 可增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的蛋白水平，抑制TBI 后細胞凋亡，進而改善腦功能。Monti 等[31]發(fā)現(xiàn)1 例MCS 患者接受中央丘腦的超聲刺激后語言理解和行為相關(guān)功能得到明顯改善。目前LIFU 應用于pDoC 患者的研究較少，但作為一項新興的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，LIFU 已被廣泛應用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中，其對于pDoC患者促醒作用值得進一步探索。

6 手術(shù)治療

手術(shù)治療因其有創(chuàng)性、費用高等特性，通常作為pDoC 患者常規(guī)治療的補充手段。常見手術(shù)包括：①腦深部電刺激（Deep brain stimulation，DBS）：自DBS 用于治療特發(fā)性震顫及帕金森病以來，其適應證已不斷擴展。近年來DBS 基于意識的中央環(huán)路機制，通過刺激環(huán)路關(guān)鍵節(jié)點，調(diào)節(jié)TBI 的神經(jīng)電活動，這一原理使得DBS 可能在pDoC 患者促醒治療中起到積極作用。王耀伍等[32]對64 例MCS 患者進行隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)DBS 療法能夠有效改善MCS 患者的腦循環(huán)及腦代謝狀態(tài)，改善患者意識，達到喚醒作用。楊藝等[33]通過回顧性研究指出DBS 治療pDOC 患者效果較好，可作為治療pDOC 的方案之一。②脊髓電刺激（spinal cord electrical stimulation，SCES）：SCES 廣 泛應用于慢性頑固性疼痛、心血管及腦缺血等疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)SCES 對意識障礙患者具有促醒作用。其喚醒作用可能與增強腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)刺激、增加腦血流量等有關(guān)。夏小雨等[34]通過回顧性分析SCES 治療的110 例顱腦創(chuàng)傷后pDOC 患者的臨床資料得出：pDOC 患者的促醒治療，SCES 是可行方案之一，特別是對于MCS 患者、因外傷造成的患者有較理想的療效。董月青等[35]通過相關(guān)研究也進一步證實了高頸段SCES 是治療重度意識障礙患者較為適合的方法。③其他有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)如迷走神經(jīng)刺激術(shù)、星狀神經(jīng)節(jié)刺激術(shù)及巴氯芬泵植入等也應用于意識障礙患者的促醒治療中，僅見個案報道，療效尚不明確。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，目前pDoC 患者促醒治療方法中，針灸治療、高壓氧治療及感覺刺激療法等物理治療法雖然沒有統(tǒng)一的調(diào)控參數(shù)和治療指南，但因其副作用小、治療有效的特點成為促醒治療常規(guī)手段；而藥物對pDoC 患者促醒效果尚不明確，尚需要大樣本的研究明確藥物治療對促醒的效果及其作用機制；有創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控手術(shù)雖然療效確切，但創(chuàng)傷大、花費高，手術(shù)方法仍有進步的空間。值得欣喜的是，雖然無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療pDoC 患者起步晚，但其顯示出的巨大潛力，已然成為pDoC 患者促醒研究的熱點和主要方向。最后，筆者認為針對目前單一的pDoC 患者促醒研究物理療法、藥物療法、手術(shù)療法及無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控方法，未來多個治療方案的聯(lián)合治療也是促醒治療的研究方向。