劉曉光

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，甘肅蘭州 730000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種以多克隆B細(xì)胞激活并產(chǎn)生自身抗體而導(dǎo)致臨床表現(xiàn)多樣的自身免疫性疾病，可影響包括眼睛在內(nèi)的任何器官系統(tǒng)。眼部表現(xiàn)從相對(duì)良性的眼干燥癥到潛在的致盲性視網(wǎng)膜血管阻塞性病變均可見到。SLE合并抗磷指綜合征（APS）可出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管病變并嚴(yán)重影響視力預(yù)后[1]，SLE患者篩查抗磷脂抗體對(duì)早期診斷和及時(shí)積極治療有重要意義[11]。本研究通過(guò)回顧性分析蘭州大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕科及眼科收治的11例SLE合并APS視網(wǎng)膜病變患者的臨床相關(guān)資料，通過(guò)回顧分析該組患者臨床特征、治療及預(yù)后，總結(jié)該組患者臨床特異性，為今后提高臨床醫(yī)生對(duì)SLE合并APS患者視網(wǎng)膜病變的診治意識(shí)，提高診斷及時(shí)性及準(zhǔn)確性，改善患者臨床癥狀及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月～2020年11月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕科及眼科收治的11例SLE合并APS的視網(wǎng)膜病變患者的臨床資料。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意。診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。APS的診斷符合2006年悉尼國(guó)際APS會(huì)議修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦的SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)及2006年悉尼國(guó)際APS會(huì)議修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)，并由眼科醫(yī)師行眼底鏡、眼底照相及裸眼及矯正視力檢查及眼底血管造影檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①眼部相關(guān)病毒、細(xì)菌、真菌、支原體及衣原體感染；②合并高血壓、糖尿病等慢性疾??；③其他自身免疫性疾病繼發(fā)眼部病變；④外傷和藥物相關(guān)并發(fā)癥。

1.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

收集11例SLE合并APS的視網(wǎng)膜病變患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)、系統(tǒng)臟器受累、免疫球蛋白IGG、補(bǔ)體、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白（CRP）、自身抗體，以及眼科檢查（包括視力、眼底鏡、眼底照相及血管造影）、SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評(píng)分、治療藥物及預(yù)后等。評(píng)估SLE病情活動(dòng)使用SLEDAI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，0～4分為病情穩(wěn)定不活動(dòng)，＞4～9分為輕度活動(dòng)，＞9～＜15分為中度活動(dòng)，≥15分為重度活動(dòng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析

2.1.1 一般資料11例患者中，男2例，女9例；年齡為15～54歲，平均（28.4±10.1）歲；SLE病程為0.1～320.0個(gè)月，平均（50.9±43.4）個(gè)月。

2.1.2 SLE相關(guān)臨床表現(xiàn) 皮膚紅斑5例，關(guān)節(jié)痛4例，發(fā)熱3例，雷諾現(xiàn)象3例，口腔潰瘍4例。SLE系統(tǒng)損害：多漿膜炎2例，腎損害6例，神經(jīng)系統(tǒng)損害4例，血液系統(tǒng)損害7例，下肢靜脈血栓1例。實(shí)驗(yàn)室檢查：抗核抗體（ANA）陽(yáng)性11例，抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體）陽(yáng)性8例，抗心磷脂抗體（ACL）陽(yáng)性11例、抗β2-GP1抗體陽(yáng)性10例、抗核糖核蛋白（RNP）陽(yáng)性4例，抗Sm抗體陽(yáng)性5例，抗rRNP陽(yáng)性3例，抗SSA陽(yáng)性7例，IgG升高9例，補(bǔ)體C3下降8例、CRP升高9例、紅細(xì)胞沉降率升高10例。

2.1.3 眼部表現(xiàn) 雙眼病變7例，單眼病變4例。視網(wǎng)膜棉絮斑12只眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）2只眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）2只眼，視網(wǎng)膜新生血管形成6只眼，視網(wǎng)膜出血6只眼，視神經(jīng)萎縮2只眼。

2.2 SLE病情評(píng)估

該組患者SLEDAI評(píng)分為4～25分，平均（14.5±5.0）分，其中重度活動(dòng)7例，中度活動(dòng)2例，輕度活動(dòng)2例。

2.3 治療及預(yù)后

2.3.1 治療 本組患者均給予糖皮質(zhì)激素，其中6例給予500～1000 mg甲潑尼龍（輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170199）沖擊治療，后序貫1 mg/（kg·d）潑尼松（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020675）。均給予免疫抑制劑，包括嗎替麥考酚酯膠囊（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031240）、環(huán)磷酰胺（百特國(guó)際有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20160467）、他克莫司[安斯泰來(lái)制藥（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20150196]、環(huán)孢素（瑞士諾華制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140292）及羥氯喹[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20200001]治療。所有患者均給予拜阿司匹林預(yù)防血小板聚集，8例患者其中包括3例視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞及視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者給予低分子肝素抗凝治療。所有新生血管形成及視網(wǎng)膜出血患者均行眼科激光治療，4例新生血管形成患者于眼科行玻璃體腔注射雷珠單抗（瑞士諾華制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字S20170004）/康柏西普（成都康虹生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012）治療。

2.3.2 預(yù)后 經(jīng)積極系統(tǒng)治療患者一般臨床表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)包括關(guān)節(jié)痛、皮膚紅斑、發(fā)熱、口腔潰瘍，系統(tǒng)損害多漿膜炎、血液系統(tǒng)、腎損害及下肢血管栓塞均有好轉(zhuǎn)。眼部病變方面，8例患者視力有不同程度改善，3例患者視力無(wú)改善。

3 討論

SLE是一種具有多樣臨床表現(xiàn)自身免疫性疾病，可累及多個(gè)器官系統(tǒng)。SLE可影響眼睛的任何部位，包括眼眶、眼瞼、結(jié)膜、角膜、鞏膜、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和視神經(jīng)[5-7]。SLE中，血栓性和炎癥性病變?cè)斐裳劬Φ母稍镄越墙Y(jié)膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎和缺血性視神經(jīng)病變[8]。SLE累及眼睛后段表現(xiàn)最常見的有棉絮狀斑點(diǎn)、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、微動(dòng)脈瘤、大量滲出物和血管異常[9]。

SLE視網(wǎng)膜病變發(fā)病率在3.3%～28.1%，發(fā)病率隨著系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度而上升，最常見的病變是棉絮斑、視網(wǎng)膜出血和視盤水腫，這些變化與SLE疾病活動(dòng)有關(guān)，雖然這種視網(wǎng)膜病變是預(yù)后不良的標(biāo)志，但通常視力預(yù)后良好相關(guān)，視力通常不受影響[10]。最嚴(yán)重的狼瘡性視網(wǎng)膜病變是血管閉塞性疾病，通常與APS相關(guān)，表現(xiàn)為廣泛的毛細(xì)血管灌注缺如，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈或靜脈阻塞，視網(wǎng)膜多支動(dòng)脈或靜脈阻塞，并由此產(chǎn)生嚴(yán)重眼部缺血繼發(fā)新生血管后遺癥[11]。

關(guān)于SLE視網(wǎng)膜血管病變病理基礎(chǔ)的報(bào)道很少，通常被認(rèn)為是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管病變，視網(wǎng)膜血管疾病被認(rèn)為是由纖維蛋白樣變性和血管壁壞死引起的，不是真正的炎癥性血管炎或動(dòng)脈炎，通常沒有眼部炎癥的跡象[12]。SLE患者眼底熒光血管造影，即使在沒有視覺癥狀和可見視網(wǎng)膜異常的情況下，輕度至中度疾病活動(dòng)的患者也顯示出熒光素滲漏、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和微動(dòng)脈瘤[13]，支持視網(wǎng)膜血管中潛在血管的異常，鑒于APS在SLE中的高患病率，過(guò)去單純歸因于SLE視網(wǎng)膜血管炎的這些嚴(yán)重視網(wǎng)膜血管閉塞的病例可能是APS的一種表現(xiàn)。

APS是一種相關(guān)的自身免疫性疾病，臨床上以復(fù)發(fā)性血管血栓栓塞事件和反復(fù)妊娠失敗為特征[3]。APS可以獨(dú)立于其他自身免疫性疾病發(fā)生，但最常見的是與SLE相關(guān)[14]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，SLE中這種嚴(yán)重的血管阻塞性視網(wǎng)膜病變與抗磷脂抗體的存在有關(guān)聯(lián)[15]。Hall等[16]于1984年首次報(bào)道了SLE中這種嚴(yán)重的視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病與抗磷脂抗體的存在之間的聯(lián)系。

在對(duì)SLE患者的這種嚴(yán)重血管阻塞性視網(wǎng)膜病變進(jìn)行檢索時(shí)，大多會(huì)發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體，可以推測(cè)SLE的血管阻塞性視網(wǎng)膜病變是APS的表現(xiàn)之一。Sciascia等[17]報(bào)道狼瘡抗凝物（LAC）、抗β2糖蛋白1（抗β2GP1）和抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原（aPS/PT）聯(lián)合應(yīng)用對(duì)識(shí)別血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)具有最好的預(yù)測(cè)能力。存在其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的視網(wǎng)膜閉塞性血管疾病的常規(guī)篩查中，系統(tǒng)篩查抗磷脂抗體似乎并不合理，而年輕患者的視網(wǎng)膜病變可能是該組原發(fā)性APS的唯一特征，考慮到SLE患者中抗磷脂抗體的相對(duì)較高患病率（30%），即使在沒有血栓形成的情況下，應(yīng)對(duì)這些患者進(jìn)行常規(guī)篩查[18]。嚴(yán)重血管閉塞性視網(wǎng)膜病變的患者中應(yīng)進(jìn)行抗磷脂抗體的檢測(cè)，尤其是當(dāng)他們有狼瘡樣綜合征或APS特征時(shí)。另有病例報(bào)告表明，有明顯視網(wǎng)膜血管病變的患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，而另一些病例則沒有發(fā)現(xiàn)SLE視網(wǎng)膜病變與SLE所致CNS血管炎之間的聯(lián)系[19]。

SLE的眼部并發(fā)癥通常與其他器官系統(tǒng)的疾病活動(dòng)有關(guān)，積極控制系統(tǒng)性疾病進(jìn)程可使部分眼部并發(fā)癥得到解決。SLE合并APS的視網(wǎng)膜病變的治療是有爭(zhēng)議的，目前還沒有一種療法或聯(lián)合療法得到很好的證據(jù)支持是有效的。通常使用靜脈注射或口服糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺等免疫抑制治療，而利妥昔單抗被認(rèn)為是有效的單藥或聯(lián)合療法[3]。抗血小板聚集和抗凝治療系統(tǒng)性血栓性疾病文獻(xiàn)中有報(bào)道，然而在視網(wǎng)膜血管閉塞性疾病的治療中，這些治療方法都沒有明確的效果，在絕大多數(shù)接受治療的病例中視力沒有改善[20]。此外，在大多數(shù)使用免疫抑制的治療病例中，多與其他療法聯(lián)合，很難明確哪個(gè)才是真正有效的。通常推薦使用抗凝劑或抗血小板。目前尚不清楚類固醇和免疫抑制劑是否在預(yù)防血栓并發(fā)癥中起作用。文獻(xiàn)報(bào)道盡管積極給予類固醇和免疫抑制劑治療，但大多數(shù)報(bào)道視力預(yù)后不良[1，10，21]。

本文報(bào)道SLE合并APS視網(wǎng)膜病變的臨床特點(diǎn)，該研究存在一定局限性，病例數(shù)較少，且為單中心、單一橫斷面的臨床觀察，今后需更加深入的研究，增加研究病例數(shù)，設(shè)置對(duì)照組進(jìn)行分析研究，提高臨床研究?jī)r(jià)值。

綜上所述，在SLE患者中，認(rèn)識(shí)到眼部表現(xiàn)可能是SLE的首發(fā)表現(xiàn)，且多與疾病活動(dòng)性相關(guān)，建議明確診斷SLE的患者常規(guī)篩查眼科檢查，必要時(shí)行眼底血管造影；其中視網(wǎng)膜血管阻塞性并發(fā)癥（如CRAO）會(huì)導(dǎo)致的嚴(yán)重視力下降且多呈不可逆轉(zhuǎn)，建議對(duì)所有伴有血管阻塞性視網(wǎng)膜病變的SLE患者同時(shí)進(jìn)行LAC、抗β2GP1和aPS/PT三項(xiàng)特異性檢測(cè)，盡早診斷并開始聯(lián)合治療是很重要的。