張盛祺 李 琳

1.青海大學(xué)，青海西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，青海西寧 810000

動(dòng)脈硬化是動(dòng)脈管壁增厚、管腔狹窄以及血管內(nèi)皮病理性增生的總稱。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是動(dòng)脈硬化中較為常見且重要的一種。隨著經(jīng)濟(jì)和生活水平的提高，AS的發(fā)病率逐年提升，可累積全身各大、中、小動(dòng)脈。雖然終末結(jié)局略有差異，但其預(yù)后和轉(zhuǎn)歸都較差，并且致殘率和致死率較高。發(fā)現(xiàn)并研究AS的相關(guān)危險(xiǎn)因素對治療以及患者后期的康復(fù)都有較大意義。甲狀腺功能異常與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。甲狀腺功能減退促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化有多種機(jī)制，如血脂異常、高凝狀態(tài)、動(dòng)脈僵硬增加、肥胖和內(nèi)皮功能障礙。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活動(dòng)中起主要作用，脂質(zhì)和血糖代謝紊亂可能是由甲狀腺功能不全引起的。甲狀腺激素還具有直接的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，如調(diào)節(jié)血管舒縮、產(chǎn)生血管擴(kuò)張分子、抑制血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等?？偠灾?，甲狀腺激素通過直接作用于血管系統(tǒng)或間接改變血脂、血壓等來影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

1 甲狀腺功能與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度

B超廉價(jià)、直觀，為動(dòng)脈粥樣硬化的早期評(píng)估提供了有效的手段。研究表明頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima media thickness，CIMT）是心血管疾病的有力預(yù)測指標(biāo)。CIMT增厚是頸動(dòng)脈粥樣硬化早期的基礎(chǔ)病理表現(xiàn)。除了年齡和性別的影響外，CIMT還受血壓和血脂等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的前提下，F(xiàn)T4、TSH在正常范圍內(nèi)的波動(dòng)依然與CIMT相關(guān)。在調(diào)整年齡和性別的多元線性回歸分析中FT4、TSH仍與CIMT顯著相關(guān)[1]。表明正常低值的FT4與正常高值的TSH可能與CIMT增厚有關(guān)，并且獨(dú)立于血流動(dòng)力學(xué)、脂質(zhì)代謝和糖代謝。而甲狀腺功能異常的人群中CIMT的變化似乎更加明顯。研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退和臨床甲狀腺功能減退患者的CIMT會(huì)增厚，而在所有甲狀腺功能減退癥（甲減）患者中，TSH較高的患者CIMT增加更為明顯[2]。與此結(jié)論相符的是，另有研究證實(shí)甲減患者發(fā)生AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為促甲狀腺素、年齡和低密度脂蛋白，同時(shí)三者也是AS嚴(yán)重程度的影響因素[3]。甲減促進(jìn)AS發(fā)生的機(jī)制可能為：甲狀腺激素作用于血管平滑肌細(xì)胞中的靶點(diǎn)，直接參與血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)，甲狀腺激素水平降低可導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，進(jìn)而導(dǎo)致AS的發(fā)生。另外隨著年齡的增長，甲減的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，同時(shí)年齡增長，本身就可誘發(fā)血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，引起血管內(nèi)皮功能障礙致動(dòng)脈斑塊形成。當(dāng)然甲狀腺激素水平的變化也會(huì)影響脂質(zhì)代謝從而間接導(dǎo)致AS的發(fā)生。

2 甲狀腺功能與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率

甲狀腺激素水平與促動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化過程有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化從一種亞臨床狀態(tài)潛伏地發(fā)展到臨床血管事件直至死亡，這一過程機(jī)制復(fù)雜且有多種因素參與。Bano等[4]對9420名社區(qū)居民的隨訪中，發(fā)現(xiàn)了934例ASCVD和612例ASCVD死亡事件。并且觀察到FT4與AS發(fā)生呈正相關(guān)。隨著FT4升高和TSH降低，AS死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性增加。眾所周知，甲狀腺功能低下與血脂和體重指數(shù)異常相關(guān)，甲狀腺功能亢進(jìn)與心房顫動(dòng)患病率增加相關(guān)。而Rotterdam研究認(rèn)為甲狀腺功能對動(dòng)脈粥樣硬化的影響與這些心血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。即在排除了血脂、體重指數(shù)和心房顫動(dòng)后，結(jié)果仍然差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明高甲狀腺功能狀態(tài)增加了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率和死亡率。

甲狀腺功能對動(dòng)脈粥樣硬化的影響途徑涉及多種心血管危險(xiǎn)因素。甲狀腺激素水平升高對動(dòng)脈粥樣硬化的影響機(jī)制可能包括內(nèi)皮損傷、止血、血栓形成和血流動(dòng)力學(xué)改變。首先，過高的甲狀腺素濃度會(huì)增加活性氧的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)。在動(dòng)脈粥樣硬化病變早期，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子促使單核細(xì)胞向內(nèi)皮黏附，而單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附代表著動(dòng)脈粥樣硬化形成早期炎癥的開始。第二，甲狀腺素調(diào)節(jié)促凝血蛋白的合成，F(xiàn)T4過高與各種促凝血蛋白濃度升高有關(guān)，如纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ和Ⅸ，它們可以破壞斑塊的穩(wěn)定性[5]。第三，高水平的甲狀腺素可以增加心肌收縮力及心肌耗氧量，最終可能導(dǎo)致缺血性事件和死亡。這些甲狀腺功能亢進(jìn)所致的有害影響也可能延伸到甲狀腺功能的正常高值范圍中，即甲狀腺功能指標(biāo)在參考范圍內(nèi)的變化影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率和死亡率。然而正常范圍內(nèi)的甲狀腺功能參數(shù)變化較小，且個(gè)體間的差異不明顯，臨床上難以發(fā)現(xiàn)，但是對于重新評(píng)估TSH及FT4參考范圍提供了支持證據(jù)，或許既往正常高值或低值的甲狀腺功能指標(biāo)仍然具有臨床意義。

3 甲狀腺功能與脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的另一危險(xiǎn)因素。甲狀腺功能減退引起的血脂改變是公認(rèn)的，因此甲狀腺功能異常間接地促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。兩者之間的關(guān)聯(lián)可以用甲狀腺激素對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)及其對全身血管阻力、血壓的影響來解釋[6]。

3.1 TSH參與脂質(zhì)代謝

亞臨床甲狀腺功能減退癥的定義是促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）升高，甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平在正常范圍內(nèi)。亞臨床甲狀腺功能減退可增加心血管疾病的發(fā)生，并且加重脂質(zhì)代謝紊亂。眾所周知，低水平的甲狀腺素直接影響血脂代謝。然而在眼外肌、骨、脂肪組織和肝臟中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了甲狀腺外TSH受體，表明TSH可能具有甲狀腺外效應(yīng)[7]。TSH參與脂質(zhì)代謝的機(jī)制可能為通過增加肝臟羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）的表達(dá)，直接上調(diào)膽固醇的合成。因此可以認(rèn)為亞臨床甲狀腺功能減退對血脂水平的部分影響可能也是通過TSH的直接作用來介導(dǎo)的[8]。

3.2 甲狀腺功能對LDL和VLDL的影響

眾所周知，LDL在AS的病理變化中起著重要的作用。血管內(nèi)皮受損后，LDL浸入血管內(nèi)膜下，并經(jīng)過氧化形成氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）。此后單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)通過清道夫受體吞噬ox-LDL，最終形成泡沫細(xì)胞，即AS的脂質(zhì)條紋。而血清中VLDL可轉(zhuǎn)變?yōu)長DL，以增加LDL的濃度。

研究表明，枯草桿菌原蛋白轉(zhuǎn)換酶（PCSK9）可以下調(diào)低密度脂蛋白受體（LDLRs）的表達(dá)，而甲狀腺激素可降低PCSK9的水平[9]，因此甲狀腺功能減退的患者，由于肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)減少，導(dǎo)致排泄減少，從而使血漿LDL-C濃度升高。另有研究證實(shí)甲狀腺功能減退的患者，載脂蛋白E（ApoE）水平可能會(huì)升高[10]。ApoE是一種多功能載脂蛋白，由多種組織產(chǎn)生，其主要作用為攝取極低密度脂蛋白（VLDL）。ApoE可以增加VLDL生成，并且抑制VLDL的清除。因此，血漿載脂蛋白E水平升高加快了AS的發(fā)展。

3.3 甲狀腺功能對富含三酰甘油脂蛋白的影響

三酰甘油和富含三酰甘油的脂蛋白顆粒（TRLP）已被確定為動(dòng)脈粥樣硬化、血管炎癥發(fā)生和內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素[11-12]。研究表明，亞臨床甲狀腺功能減退癥與TRLP的增加有關(guān)，TRLP加劇了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展并可能使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。

餐后高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這是由于餐后TRLP及其水解產(chǎn)物的增加所致[14]。餐后TRLP屬于乳糜微粒（CM），CM經(jīng)脂蛋白脂酶（LPL）水解后形成殘留乳糜微粒（CMR）。CMR由巨噬細(xì)胞通過多種受體攝取，最終形成泡沫細(xì)胞，從而參與了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。許多基礎(chǔ)研究表明累積的CMR顆?？赡艽龠M(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。CM和CMR都有一個(gè)特有的載脂蛋白B-48（ApoB-48）。推測血清ApoB-48濃度可以評(píng)估CM和CMR的合成和代謝。研究表明甲狀腺功能減退患者ApoB-48水平高于正常對照組[15]。另該類患者的脂蛋白脂酶（LPL）和肝臟三酰甘油脂酶（HTGL）活性受損，從而導(dǎo)致TRLP、VLDL升高。

甲狀腺激素調(diào)節(jié)新陳代謝過程，對正常發(fā)育和生長至關(guān)重要。甲狀腺激素對脂質(zhì)的產(chǎn)生和外流有直接和間接的調(diào)節(jié)作用。諸多研究中甲狀腺素水平低下通過各種途徑導(dǎo)致血脂異常，從而加速了動(dòng)脈粥樣硬化。然而甲狀腺功能減退、血脂狀況和心血管事件結(jié)果之間的聯(lián)系仍不完全清楚，證據(jù)仍然值得商榷。

4 甲狀腺激素與血管重塑

血管重塑是指血管壁在生長因子、血管活性物質(zhì)及血流動(dòng)力學(xué)刺激等的共同作用下，管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的主動(dòng)過程，包括細(xì)胞增生、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移及細(xì)胞外基質(zhì)合成降解等過程[16]。動(dòng)脈粥樣硬化可以理解為血管重塑的一種結(jié)局，甲狀腺激素通過直接作用于血管系統(tǒng)造成血管重塑從而影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

4.1 甲狀腺激素調(diào)節(jié)血管舒縮

除了修飾動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素外，甲狀腺激素對血管系統(tǒng)有直接影響。血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)α1、α2、β1和β2四種甲狀腺激素受體（TRs）的基因。研究證實(shí)TRα基因敲除后的小鼠冠狀動(dòng)脈收縮較野生型增加，說明THα參與血管張力的調(diào)節(jié)，并且缺乏TRα位點(diǎn)的小鼠表現(xiàn)出動(dòng)脈粥樣硬化，提示TRα對動(dòng)脈粥樣硬化形成有一定的保護(hù)作用[17-18]。這些結(jié)果表明，在生理和病理?xiàng)l件下，血管都是甲狀腺激素的靶標(biāo)。

甲狀腺激素通過多種途徑降低全身血管阻力。甲狀腺激素通過直接效應(yīng)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞松弛，起到擴(kuò)張血管作用。另有研究表明，內(nèi)皮松弛因子（NO）在甲狀腺激素誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張中起關(guān)鍵作用。甲狀腺激素通過磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路激活內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑?。╒SMC）中的一氧化氮合酶，提示甲狀腺激素的非基因組效應(yīng)激活了NO途徑[19]。眾所周知，腺苷是一種重要的局部血管擴(kuò)張分子。T3影響細(xì)胞外核苷酸的代謝，T3增加VSMC中AMP的水解，增加了腺苷的產(chǎn)生。甲狀腺激素通過以上三種途徑調(diào)節(jié)局部血管活性物質(zhì)來舒張血管。

4.2 甲狀腺激素抗動(dòng)脈粥樣硬化

生理濃度的T3可使血管平滑肌細(xì)胞基質(zhì)GLA蛋白增加3～8倍，而基質(zhì)GLA蛋白被認(rèn)為是血管鈣化的抑制因子[20]。所以甲狀腺激素可以預(yù)防血管鈣化，而血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化晚期病變的標(biāo)志之一。血小板衍生生長因子（PDGF）是血管平滑肌DNA合成中的一種誘導(dǎo)因子。研究表明T3和T4可以抑制PDGF，從而抑制VSMC的生長，這可能是甲狀腺激素抗動(dòng)脈粥樣硬化的一種機(jī)制[21]。

4.3 甲狀腺激素與血管生成

血管生成在血管重塑中起著至關(guān)重要的作用。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）是缺氧誘導(dǎo)的一種轉(zhuǎn)錄因子，通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在血管生成中發(fā)揮重要作用。研究表明，甲狀腺激素通過激活αvβ3整合素/磷脂酰肌醇3激酶途徑增加缺氧誘導(dǎo)因子蛋白的表達(dá)[22]。眾所周知，磷脂酰肌醇3－激酶途徑也激活eNOS，NO在血管生成中起關(guān)鍵作用。因此，VEGF和NO可能也參與了甲狀腺激素誘導(dǎo)的血管生成。血管生成對心血管系統(tǒng)來說可能是一把雙刃劍。側(cè)支的形成可以減輕缺血，有利于冠心病和外周血管疾病的患者。然而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的新生血管被認(rèn)為破壞了斑塊的穩(wěn)定性，并可能容易導(dǎo)致斑塊破裂和隨后的血栓形成。

5 甲狀腺功能與冠狀動(dòng)脈鈣化

冠狀動(dòng)脈鈣化積分（CAC）是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)強(qiáng)有力的替代標(biāo)記物，它也是未來心血管事件的重要預(yù)測因子。許多研究表明，冠狀動(dòng)脈鈣化積分（CAC）與冠心病的發(fā)病率和死亡率高度相關(guān)。

研究表明，甲狀腺功能正常受試者的FT4水平偏低與亞臨床冠狀動(dòng)脈疾病的進(jìn)展和冠狀動(dòng)脈鈣化程度較高有關(guān)[23]。與該結(jié)論一致的是，Kim等[24]報(bào)道甲狀腺功能正常男性FT4水平與冠狀動(dòng)脈鈣化呈負(fù)相關(guān)。FT4水平低導(dǎo)致CAC程度增加可以用幾種不同的機(jī)制來解釋：首先FT4水平降低可能通過影響相關(guān)代謝因子而間接介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化，這些代謝因子變化包括血脂水平升高、胰島素抵抗增加、高血壓、炎癥和內(nèi)皮功能受損；此外FT4水平低下對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的影響可能部分獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素。因?yàn)樵谡{(diào)整多種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，低FT4水平的患者CAC的增加也較顯著。此假設(shè)可以用甲狀腺激素影響血管重塑來解釋，生理濃度的甲狀腺激素可使血管平滑肌細(xì)胞基質(zhì)GLA蛋白增加，而基質(zhì)GLA蛋白是血管鈣化的抑制因子。

6 甲狀腺功能與急性心肌梗死

急性心肌梗死（AMI）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的終末事件之一，發(fā)病率和死亡率較高。研究表明，參考范圍內(nèi)較高的TSH水平與已確診的CVD患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，患有甲狀腺功能減退的CVD患者全因死亡率增加。

研究表明，血清TSH水平較高的非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者，盡管接受了最佳的二級(jí)預(yù)防治療，但血栓負(fù)荷仍較重，且該類患者NSTEMI后血栓再次形成風(fēng)險(xiǎn)較高[25]。Seo等[26]觀察到TSH升高的AMI患者的臨床預(yù)后較差，且TSH升高是AMI患者全因死亡率增加的預(yù)測因子。雖然其機(jī)制尚不明確，是否可以認(rèn)為心肌損傷后人體由于應(yīng)激而使相關(guān)激素水平升高。但值得注意的是急性心肌梗死患者的甲狀腺功能與預(yù)后有關(guān)，應(yīng)予以檢查。

7 總結(jié)與展望

心血管系統(tǒng)是甲狀腺激素重要的受體之一。諸多研究證實(shí)，甲狀腺功能與AS或CVD呈U型關(guān)系，甲亢或甲減都是動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的危險(xiǎn)因素。甚至T4、T3及TSH在正常臨床范圍內(nèi)的波動(dòng)也與AS有關(guān)聯(lián)。甲狀腺激素或促甲狀腺素通過多種途徑直接或間接影響AS的發(fā)展，包括影響脂質(zhì)代謝、調(diào)節(jié)血管重塑等。甲狀腺激素有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，也可加劇動(dòng)脈粥樣硬化。至于其機(jī)制，還需進(jìn)一步的研究來揭示，從而能夠合理調(diào)整甲狀腺功能狀態(tài)，使患者達(dá)到最大臨床凈獲益。相比較而言，甲狀腺功能減退似乎對AS影響更大。目前甲狀腺素及其類似物的替代治療是否對AS及脂質(zhì)代謝紊亂有益尚無定論，需要更多臨床研究證實(shí)。