易文靜 王 譯 劉松山 鄧 杰

1.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川成都 610075；2.成都市第二人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，四川成都 610021

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是發(fā)生于終末分化階段B細胞的漿細胞腫瘤，其特點為可分泌異常免疫球蛋白或免疫球蛋白片段，發(fā)病率位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位，中位發(fā)病年齡為65歲，20歲以內(nèi)患者罕見[1]。其臨床表現(xiàn)與多種因素相關(guān)，可見瘤體壓迫脊髓引發(fā)活動障礙、造血功能受抑制導致全血細胞減少、溶骨性骨病引起疼痛[2]、異常免疫球蛋白沉積致使腎臟和心臟等內(nèi)臟器官功能受損、正常免疫球蛋白減少引起免疫缺陷等[3]表現(xiàn)。少數(shù)MM 患者于初診時可發(fā)現(xiàn)軟組織漿細胞瘤，稱為合并髓外病變（EMD）的MM，其發(fā)生率為3.5%～18%[4]。EMP、MM以及孤立性漿細胞瘤（SP）均系漿細胞來源的惡性腫瘤[5]，其中以EMP的預后最佳，發(fā)病率最低[6]，中位發(fā)病年齡與MM 相近，男性居多，臨床表現(xiàn)以原發(fā)病灶部位不同而各異，發(fā)生于上呼吸道（鼻咽、鼻竇、涎腺、扁桃體等部位）占絕大多數(shù)[7]，以鼻出血、鼻塞、局部隆起伴有壓痛較常見，其次是胃腸道和皮膚，亦可發(fā)生于全身其他各個組織器官。

1 病例資料

患者，男，57歲，因反復雙下肢乏力半年呈進行性加重，伴雙足踩棉花感，于2018年6月就診于成都市某知名三甲醫(yī)院骨科，行椎體MRI檢查提示T6及附件信號異常，相應平面椎管狹窄，脊髓受壓，腫塊性質(zhì)不明，不排除腫瘤性病變的可能。遂行經(jīng)后路T6病灶切除活檢+椎管減壓+植骨融合固定術(shù)，術(shù)后切除組織病理活檢提示：鏡下見漿細胞樣細胞彌漫浸潤，伴纖維組織增生，免疫組化顯示CD20（-）、CD79a（-）、CD138（+）、CD38（+）、mum-1（+）、CD56（+/-）、Igκ（+）、Igλ（-）、CyclinD1（-）、EBER1/2-ISH（-），結(jié)合有限的形態(tài)學及免疫表型檢測結(jié)果，符合漿細胞腫瘤表現(xiàn)；建議患者至?？凭驮\以進一步明確相關(guān)診斷。患者遂于2018年7月就診于該醫(yī)院血液科，查血常規(guī)WBC為7.40×109/L，RBC 為4.61×1012/L，HGB 為140 g/L，PLT為327×109/L；生化全套：鈣為2.34 mmol/L、肌酐為82.0 μmol/L、尿酸為363.0 μmol/L、球蛋白為26.5 g/L、白蛋白為45.1 g/L；血清蛋白電泳：IgG 為13.00 g/L、IgM為2260.00 mg/L；血清免疫固定電泳：IgG LAM型M蛋白（+）；血清游離輕鏈比：KAP 輕鏈為10.80 g/L、LAM輕鏈為7.21 g/L、血KAP/LAM 比值為1.50（正常范圍：1.50～2.56）；骨髓活檢：送檢結(jié)果顯示骨髓造血細胞增生低下，三系細胞形態(tài)未見明顯異常，免疫表型檢測示少數(shù)CD138（+）、Igκ（+）或Igλ（+）之漿細胞散在分布，約占有核細胞質(zhì)3%。診斷：惡性漿細胞瘤，建議患者院外長期口服來那度胺聯(lián)合地塞米松控制病情，每間隔3個月左右于門診復查血常規(guī)等以評估病情，期間血紅蛋白波動于80 g/L 至120 g/L之間，肝腎功正常。2020年6月患者因 “持續(xù)右足趾趾端麻木1個月”入住成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，查血常規(guī)WBC 為3.40×109/L，HGB 為88 g/L，PLT 為127×109/L；生化全套：鈣為2.04 mmol/L、肌酐為75.0 μmol/L、尿酸為334.0 μmol、球蛋白為24.5 g/L、白蛋白為43.1 g/L；免疫球蛋白：IgG 為17.00 g/L；尿免疫游離輕鏈：LAM型為77.21 mg/L、KAP 輕鏈為10.80 mg/L；血清免疫游離輕鏈：KAP 輕鏈為1.80 g/L、LAM 輕鏈為7.21 g/L；骨髓細胞學檢查：骨髓涂片見有核細胞增生活躍偏明顯，粒、紅、巨三系形態(tài)基本正常，漿細胞占11%，細胞形態(tài)學考慮：克隆性漿細胞??；骨髓流式分析：CD45 陰性且FSC/SSC 均較淋巴細胞大的分布區(qū)域可見異常細胞群體，約占有核細胞的9%，主要表達CD38、CD138、cLambda，部分表達HLA-DR、CD13，考慮為克隆性增殖的漿細胞，提示克隆性漿細胞增殖性疾病。診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgGλ型，提示疾病進展。

2 討論

近年來，隨著對MM的診斷和疾病管理方面的認識逐漸加深，腫瘤微環(huán)境對骨髓瘤的發(fā)生、發(fā)展乃至治療起著舉足輕重的作用。骨髓瘤骨髓微環(huán)境的建立由腫瘤細胞進入循環(huán)系統(tǒng)遷移至骨髓后，骨髓對MM細胞的趨化作用促進MM 細胞離開血管進入骨髓“駐扎”并在髓內(nèi)擴增完成腫瘤細胞的骨髓歸巢，由此形成“多發(fā)性”病灶，而MM 發(fā)生EMD 則說明某些MM細胞已經(jīng)可以不依賴骨髓微環(huán)境而存活，其中伴非骨旁髓外病變（sEMD）的MM 患者在臨床表現(xiàn)、治療反應以及預后等方面均較伴骨旁髓外病變 （bEMD）的MM 患者差[8]。MM 髓外浸潤與EMP的鑒別一直是臨床的重點、要點，MM 髓外浸潤可發(fā)生于全身各個組織器官，既可以局部浸潤引起腫塊壓迫，也可以彌漫性侵犯引發(fā)器官腫大，以溶骨性損害為重要特點，亦可見四肢長骨病理性骨折、骨質(zhì)疏松[9]、局灶性骨質(zhì)硬化等改變，骨髓瘤患者70%～80%最終都會發(fā)生源于破骨細胞和成骨細胞數(shù)量及功能失衡所致的骨病，是疾病進展的重要標志。EMP 系單克隆漿細胞來源的骨骼、骨髓之外的病變[10]，且無貧血、高鈣血癥、溶骨性破壞、終末器官損害等MM 患者常見的CRAB 表現(xiàn)，預后較MM 好，近半數(shù)以上患者可達10年以上生存率，疾病復發(fā)和進展為MM 局部病變控制失敗的主要原因，而EMP 進展為MM的危險因素目前暫不明，血清M蛋白可能是預示疾病進展的指標之一。楊軼涵等[11]報道1例胃腸道髓外漿細胞瘤，其臨床表現(xiàn)以腹痛、腫塊病變或器官特異性功能障礙為主，治療以手術(shù)治療或手術(shù)聯(lián)合化療居多，對放射療法也較敏感[12]。黃向陽等[13]報道4例髓外漿細胞瘤的影像學表現(xiàn)及其鑒別，其中3例為頭頸部，1例為腹部，提示EMP 應與病變部位癌變、相應淋巴結(jié)結(jié)核相鑒別，多數(shù)EMP的影像學改變類似于惡性淋巴瘤，可將組織病理學活檢確定為瘤細胞浸潤視作診斷的“金標準”。

該患者腫塊切除活檢結(jié)果為單克隆漿細胞來源，初診時骨髓活檢提示髓內(nèi)漿細胞比例約占有核細胞的3%，無MM 相關(guān)臨床表現(xiàn)，血清M蛋白及游離輕鏈比值較低，初診時MM 診斷尚難成立，更符合EMP的診斷。口服來那度胺聯(lián)合地塞米松治療2年后患者外周血血象進行性下降，血紅蛋白最低82 g/L，骨髓細胞學及流式均查見較前明顯增多的單克隆漿細胞，提示疾病已進展為MM。以髓外腫塊為首發(fā)的MM 文獻報道數(shù)例，金華萍等[14]報道1例以右側(cè)上頜骨腫塊及頦部麻木為首發(fā)的MM，高紹榮等[15]報道1例以孤立性骨膨脹性腫塊為首發(fā)的MM，說明對于單發(fā)的骨骼膨脹性破壞，應注意與SP 相鑒別，兩者雖均可查及血尿異常免疫球蛋白或者輕鏈，但SP 近50%患者血或尿中存在低水平的單克隆免疫球蛋白，常在有效治療后消失，如果異常球蛋白持續(xù)性存在，提示可能伴有潛在的原發(fā)性單克隆丙種球蛋白血癥或者存在多發(fā)性病灶。完善MRI或PET-CT是檢測惡性漿細胞侵及骨髓的有效手段，但SP的骨髓象正常，且無CRAB表現(xiàn)，局部放療或手術(shù)切除治療可治愈絕大多數(shù)SP，部分患者可在數(shù)月或1～2年內(nèi)進展成MM[16]。MM 目前尚無有效的治愈方法，常見治療方案主要是化療和造血干細胞移植，移植被視作該病的有效治療手段，其中以自體造血干細胞移植居多，可使得部分患者無進展生存期得到有效延長，但因移植花費較多，并且手術(shù)相關(guān)死亡風險較高，甚至有一定數(shù)量的患者出現(xiàn)移植后疾病復發(fā)現(xiàn)象，故臨床上，對于MM 移植的開展受到一定程度的限制[17]，其治療仍以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑和激素的聯(lián)合化療為主。對于個體患者而言，骨髓瘤細胞在髓內(nèi)可表現(xiàn)為均勻散在（彌漫浸潤）或灶性分布（如局灶性/結(jié)節(jié)性浸潤），通常情況下，不同部位采集的骨髓標本，骨髓瘤細胞的比例差異較大，瘤細胞的分布模式也可以混合存在。該患者初診時骨髓活檢存在異常漿細胞浸潤，雖然比例偏低，但不排除瘤細胞局灶性分布引起的取材偏差，同時骨髓受侵襲為疾病進展起到了一定的預示作用。漿細胞瘤EMD的發(fā)生可與MM 同時出現(xiàn)，也可發(fā)生于疾病早期，而后進展至MM，甚至可出現(xiàn)于骨髓瘤疾病復發(fā)（髓外復發(fā)）階段[18]。故對于不明原因的骨質(zhì)旁腫塊、血尿異常免疫球蛋白增高等，應行骨髓穿刺、活檢、頭顱+椎體MRI、四肢扁骨放射平片等[19]檢查以明確診斷，由此減少臨床對于這類疾病的誤診、漏診。