劉敬弢，劉 穎，張艷華（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142）

心房顫動(dòng)（簡(jiǎn)稱房顫）是最常見的持續(xù)性心律失常之一。房顫的常見誘因有勞累緊張、飲食無(wú)節(jié)、吸煙酗酒、低血鉀低血鎂、高齡、體弱以及心臟基礎(chǔ)疾病等，有房顫病史的患者在接受手術(shù)后也容易再次誘發(fā)房顫[1]。目前藥物治療依然是糾正房顫的重要方法，旨在恢復(fù)和維持竇性心律，控制心室率以及預(yù)防血栓栓塞等并發(fā)癥[2-3]。胺碘酮因其靶點(diǎn)多、療效好、作用廣，現(xiàn)已成為臨床治療房顫的首選藥[4-5]。有研究[6]表明，胺碘酮治療心律失常的臨床療效優(yōu)于普羅帕酮，但不良反應(yīng)和藥物相互作用也較多。因此，臨床應(yīng)用胺碘酮需關(guān)注療效、安全性以及合并用藥等多個(gè)監(jiān)護(hù)點(diǎn)。本文報(bào)道1例腹部手術(shù)患者術(shù)后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為藥師開展相關(guān)臨床藥學(xué)工作提供參考。

1 病例概況

患者，女性，76歲，身高148 cm，體重48 kg。4個(gè)月前無(wú)誘因出現(xiàn)黑便，不伴惡心嘔吐、腹脹腹痛等癥狀，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查胃鏡提示十二指腸潰瘍，取活檢提示十二指腸球部慢性炎癥，予保守治療后好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前再次出現(xiàn)上述癥狀，于外院檢查，因十二指腸球后狹窄，胃鏡無(wú)法通過；CT結(jié)果顯示十二指腸降部管壁增厚，不除外腫瘤，胰頭多發(fā)低密度影并胰管擴(kuò)張，考慮胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）可能性大。后就診于我院門診，查MRI顯示十二指腸球部及降段起始部腸壁增厚，考慮十二指腸癌；肝門區(qū)淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；胰頭鉤突囊性灶，考慮IPMN；此外有肝囊腫，雙腎囊腫?；颊?年前患房顫，現(xiàn)服用曲美他嗪、單硝酸異山梨酯和胰激肽原酶，保守治療后好轉(zhuǎn)。半年前服用阿司匹林預(yù)防血栓，因十二指腸潰瘍出血停藥。此次為求進(jìn)一步治療就診于我院。

2 主要治療經(jīng)過

2.1 圍術(shù)期治療

患者入院完善相關(guān)檢查后于全麻下行胃空腸吻合術(shù)，術(shù)程順利。術(shù)后第1天患者主訴心悸，查體示房顫。醫(yī)師根據(jù)ICU會(huì)診意見靜脈泵入鹽酸胺碘酮注射液（初始泵速為2 mL·h-1，后根據(jù)病情需要予以調(diào)整），凝血試驗(yàn)示凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）延長(zhǎng)，凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）降低。術(shù)后第2天，患者經(jīng)積極治療后房顫轉(zhuǎn)復(fù)，但仍訴心悸，測(cè)中心靜脈壓高（340 mm H2O），考慮心衰。

2.2 肝功能及凝血功能異常

術(shù)后第3天，血生化檢查示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升至正常值上限的10倍。醫(yī)師繼續(xù)用胺碘酮糾正房顫，并加用呋塞米和去乙酰毛花苷治療心衰。臨床藥師為患者進(jìn)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。術(shù)后第4 ～ 5天，患者病情進(jìn)一步惡化，凝血試驗(yàn)示PT ＞ 30 s、PTA降至20%，血生化示ALT和AST均超過1000 U·L-1。臨床藥師建議停用鹽酸胺碘酮注射液。

2.3 停用胺碘酮

術(shù)后第5天，醫(yī)師根據(jù)臨床藥師的建議停用鹽酸胺碘酮注射液，繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者肝功能和凝血功能。術(shù)后第6天，血生化示ALT和AST較前顯著降低，凝血試驗(yàn)示PT降至25 s，PTA升至30%，提示肝功能及凝血功能較前好轉(zhuǎn)；床旁超聲回報(bào)肺動(dòng)脈高壓，醫(yī)師考慮由此引發(fā)心衰。為擴(kuò)張血管、改善心功能、控制心率血壓，醫(yī)師繼續(xù)使用呋塞米和去乙酰毛花苷，并加用單硝酸異山梨酯。術(shù)后第8天，患者生命體征較前平穩(wěn)，查體仍示心衰伴間斷房顫，輔助檢查示肝功能及凝血功能持續(xù)好轉(zhuǎn)。

2.4 平穩(wěn)恢復(fù)

術(shù)后第10天，患者可正常進(jìn)食水，肝功能及凝血功能進(jìn)一步恢復(fù)，仍偶感心悸。臨床藥師建議加用抗凝治療，目前的靜脈用藥可逐步調(diào)整為口服用藥。醫(yī)師采納藥師建議將患者的用藥方案調(diào)整為口服硝酸異山梨酯、皮下注射那屈肝素鈣至出院，口服地爾硫卓至術(shù)后第14天，于當(dāng)日調(diào)整為口服曲美他嗪、比索洛爾、氯沙坦和氫氯噻嗪至出院。術(shù)后三周，患者生命體征平穩(wěn)，未訴特殊不適，查體示心衰有效緩解、心率得到控制，輔助檢查未見明顯異常，批準(zhǔn)出院。臨床藥師如實(shí)上報(bào)藥品不良反應(yīng)，囑患者規(guī)律服藥、定期監(jiān)測(cè)心率和血壓，如有不適及時(shí)與主治醫(yī)師或臨床藥師聯(lián)系。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 胺碘酮的不良反應(yīng)

胺碘酮的主要生理效應(yīng)是延長(zhǎng)心肌組織的動(dòng)作電位和有效不應(yīng)期，有利于消除折返、減慢傳導(dǎo)、阻滯鉀離子通道、降低竇房結(jié)自律性、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和周圍血管[7]，臨床主要用于治療室性和室上性心律失常，并作為需要維持竇性心律的房顫患者一線用藥[8-9]。房顫合并心力衰竭需緊急控制心室率時(shí)可首選Ⅲ類廣譜抗心律失常藥胺碘酮與洋地黃合用[10-11]。隨著臨床中胺碘酮的廣泛應(yīng)用，相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道也日益增多，主要表現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、甲狀腺、神經(jīng)精神系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、角膜及其他[12]。文獻(xiàn)[13-14]報(bào)道顯示胺碘酮導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)發(fā)生率高低不一，其中肝功能損傷發(fā)生率雖不高但較為嚴(yán)重，以肝酶升高和凝血功能異常為特點(diǎn)，這與本例患者的臨床表現(xiàn)高度吻合。醫(yī)師考慮與藥物治療相關(guān)，咨詢臨床藥師。藥師查閱文獻(xiàn)，調(diào)研既往報(bào)道，結(jié)合該患者術(shù)后用藥和臨床表現(xiàn)，認(rèn)為胺碘酮不良反應(yīng)可能性大，因而建議立即停用胺碘酮改用其他抗心律失常藥。患者調(diào)整治療方案后肝功能和凝血功能指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常。

胺碘酮造成肝損傷的機(jī)制包括誘發(fā)免疫反應(yīng)以及影響肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)代謝。報(bào)道顯示，胺碘酮誘導(dǎo)肝損傷的發(fā)生率與劑型相關(guān)，靜脈給藥的發(fā)生率比口服高。靜脈用藥前口服鹽酸胺碘酮片的患者肝功能正常，于靜脈用藥時(shí)出現(xiàn)肝損傷；而靜脈用藥出現(xiàn)肝損傷的患者，肝功能恢復(fù)后再次口服胺碘酮時(shí)未發(fā)生肝臟不良反應(yīng)[15]。本例患者是在靜脈使用鹽酸胺碘酮注射液后迅速出現(xiàn)肝酶增高和凝血功能下降癥狀，這可能與靜脈制劑中的助溶劑有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，助溶劑聚山梨酯80導(dǎo)致肝巨噬細(xì)胞脫落、脫落的細(xì)胞碎片在肝小葉中心聚集、繼而全小葉充血，這與臨床報(bào)道胺碘酮導(dǎo)致的肝臟組織學(xué)變化一致。此外，聚山梨酯80造成肝損傷的機(jī)制還有：①對(duì)細(xì)胞膜有流化作用，增加細(xì)胞的滲透性，轉(zhuǎn)氨酶漏出；②抑制ATP酶的活性，影響轉(zhuǎn)運(yùn)載體P糖蛋白對(duì)胺碘酮的結(jié)合和運(yùn)輸；③抑制CYP3A4酶系統(tǒng)，減慢胺碘酮的代謝，造成其在肝內(nèi)蓄積；④降低血壓，繼而導(dǎo)致肝臟血流灌注下降，損傷肝功能[11,15]。

本例患者在靜脈使用鹽酸胺碘酮注射液后發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷，并誘發(fā)凝血功能異常，一度危及生命，因其剛接受消化道手術(shù)不宜口服胺碘酮，故立即停藥，更換給藥方案。該患者體重48 kg，胺碘酮總用量為2.25 g，最大滴速約為0.7 mg·min-1，維持滴速約為0.23 ～ 0.57 mg·min-1，符合說明書規(guī)定。臨床藥師認(rèn)為，該患者在規(guī)定劑量下出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，可能與血藥濃度個(gè)體差異有關(guān)，同時(shí)不除外心衰對(duì)肝功能的影響。今后在臨床用藥中，對(duì)于靜脈用胺碘酮治療房顫引發(fā)肝功能損傷的患者，若能口服也可考慮改用胺碘酮口服劑型，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能指標(biāo)，必要時(shí)還需檢測(cè)血藥濃度[16-18]。

3.2 胺碘酮的藥物相互作用

胺碘酮屬于肝藥酶抑制劑，在與其它藥物合用時(shí)會(huì)產(chǎn)生較多的相互作用，因而在臨床用藥中應(yīng)開展治療藥物監(jiān)測(cè)，觀測(cè)患者的體征變化，并據(jù)此調(diào)整藥物劑量。目前已知，胺碘酮與多種心血管治療藥物發(fā)生相互作用，特別是它能增加血清地高辛的濃度，加強(qiáng)洋地黃類藥物對(duì)竇房結(jié)及房室結(jié)的抑制作用，增高其他洋地黃制劑的濃度達(dá)中毒水平[19-20]。因此，合用時(shí)洋地黃類藥物應(yīng)停藥或減少50%，并應(yīng)用治療藥物監(jiān)測(cè)的方法仔細(xì)監(jiān)測(cè)洋地黃類藥物的血清藥物濃度。本例患者在術(shù)后出現(xiàn)心衰伴房顫，繼術(shù)后首日使用鹽酸胺碘酮注射液后又于術(shù)后第3天加用去乙酰毛花苷。臨床藥師及時(shí)開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，觀察胺碘酮與去乙酰毛花苷是否存在藥物相互作用，認(rèn)為醫(yī)生未減低去乙酰毛花苷的給藥劑量，也沒有檢測(cè)血藥濃度，存在用藥風(fēng)險(xiǎn)。雖然醫(yī)生于術(shù)后第5天停用鹽酸胺碘酮注射液，患者沒有發(fā)生嚴(yán)重的心臟毒性反應(yīng)，但藥物聯(lián)用導(dǎo)致的安全隱患應(yīng)引起注意。

3.3 抗凝治療的時(shí)機(jī)選擇

血栓栓塞是房顫患者最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，抗凝治療是主要的預(yù)防措施。目前，常見的抗凝藥包括阿司匹林、那屈肝素鈣（低分子肝素）以及華法林等。本例患者半年前服用阿司匹林誘發(fā)十二指腸潰瘍出血，本次住院期間又發(fā)生術(shù)后嚴(yán)重的凝血功能異常。臨床藥師認(rèn)為該患者術(shù)后同時(shí)存在出血及血栓的風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)對(duì)患者的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、分層[1,21]，以把握合適的抗凝治療時(shí)機(jī)。一方面，患者術(shù)中失血、術(shù)后肝功能損傷都可能加重凝血障礙；另一方面，該患者的房顫病史和術(shù)后臥床又加重了血栓的風(fēng)險(xiǎn)；此外，患者前期使用的胺碘酮與抗凝藥存在相互作用?；谏鲜鲈?，臨床藥師在患者術(shù)后第10天提出選用出血風(fēng)險(xiǎn)較低的低分子肝素進(jìn)行抗凝，此時(shí)患者已停用鹽酸胺碘酮注射液近一周，且凝血功能試驗(yàn)的各項(xiàng)指標(biāo)基本恢復(fù)正常。醫(yī)師采納建議，患者用藥后相關(guān)指標(biāo)平穩(wěn)，無(wú)出血或血栓征象。

4 討論

房顫是心臟病患者手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，手術(shù)會(huì)導(dǎo)致患者心房區(qū)自律性升高、左心室射血功能下降、兒茶酚胺水平升高、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)以及心肌缺血和心房纖維化等，均為房顫誘因[22]。肝膽胰等上腹部手術(shù)后患者常伴有肝功能、凝血功能異常，合并用藥較多。治療房顫時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的生命體征、檢驗(yàn)指標(biāo)以及既往病史綜合考慮，合理配伍，及時(shí)調(diào)整藥物的劑型和種類。胺碘酮是指南推薦的房顫治療藥物，臨床使用中應(yīng)關(guān)注其安全性、有效性[23-24]。本例患者既往有房顫和消化道出血病史，此次手術(shù)后出現(xiàn)房顫、心衰、肝功能和凝血功能衰竭。臨床藥師認(rèn)真開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，將臨床查房和文獻(xiàn)調(diào)研相結(jié)合，先后提出停用胺碘酮、關(guān)注藥物相互作用、加用抗凝治療等建議，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化治療方案，提高用藥安全性，保障了患者用藥安全。